氨甲環(huán)酸在全膝關(guān)節(jié)置換中的應(yīng)用進(jìn)展*

虞宵 周曉強(qiáng) 徐人杰 佘遠(yuǎn)時(shí) 張向鑫 陳廣祥*

全膝關(guān)節(jié)置換術(shù)（total knee arthroplasty，TKA）是目前嚴(yán)重膝關(guān)節(jié)骨關(guān)節(jié)炎等晚期膝關(guān)節(jié)病變的終末治療手段，其效果已得到臨床醫(yī)師和患者的廣泛認(rèn)可，但是全膝關(guān)節(jié)置換術(shù)需要行較大面積的軟組織剝離和松質(zhì)骨面截骨，通常伴發(fā)較大量的失血，一般單側(cè)手術(shù)失血量為1 000～1 500 mL[1-2]，進(jìn)而可能會(huì)導(dǎo)致關(guān)節(jié)腫脹、膝關(guān)節(jié)活動(dòng)受限和延遲愈合，甚至可能會(huì)引起心肺疾病[3-4]，輸血的發(fā)生率為11%～67%，常規(guī)需要1～2 U的輸血，同時(shí)會(huì)增加住院費(fèi)用、住院周期和增加并發(fā)癥的發(fā)生率和死亡率[5-6]。尤其對高齡患者來說，往往伴有心、肺、肝、腎等多器官、多系統(tǒng)基礎(chǔ)疾病，心血管和造血系統(tǒng)的代償能力下降，失血對其身體影響非常大。此外，輸血還可能導(dǎo)致發(fā)生免疫反應(yīng)、感染、發(fā)熱等一系列問題。因此，如何有效地降低全膝關(guān)節(jié)置換術(shù)導(dǎo)致的高失血量是一個(gè)亟需解決的問題。

術(shù)前血液儲(chǔ)備、血液稀釋、嚴(yán)格控制術(shù)中低血壓和術(shù)后常規(guī)應(yīng)用促紅細(xì)胞生成素等傳統(tǒng)方式均被用于降低圍手術(shù)期的失血量[2]。近些年來，氨甲環(huán)酸因?yàn)槠淞己玫闹寡Ч_始被廣泛應(yīng)用于全膝關(guān)節(jié)置換術(shù)中，以降低圍手術(shù)期的失血量。氨甲環(huán)酸是一種人工合成的賴氨酸衍生物，可以競爭性地抑制纖維蛋白溶解酶原轉(zhuǎn)化為纖維蛋白溶解酶，起到抗纖維蛋白溶解的作用，進(jìn)而控制失血。全膝關(guān)節(jié)置換術(shù)中除了創(chuàng)傷導(dǎo)致的直接失血外，手術(shù)創(chuàng)傷導(dǎo)致的纖溶系統(tǒng)激活也很大程度增加了失血量。止血帶的應(yīng)用導(dǎo)致下肢靜脈長時(shí)間的缺氧及松開止血帶時(shí)血管突然擴(kuò)張導(dǎo)致纖溶酶原激活，促進(jìn)纖溶發(fā)生，在術(shù)后一段時(shí)間纖維蛋白溶解系統(tǒng)會(huì)被進(jìn)一步激活，進(jìn)而增加術(shù)后出血量[7]。鑒于以上因素，通過氨甲環(huán)酸等抗纖溶藥物降低圍手術(shù)期失血量可能是一個(gè)更好的選擇[8-9]。

1 氨甲環(huán)酸在全膝關(guān)節(jié)置換術(shù)中的應(yīng)用

1.1 氨甲環(huán)酸的用藥方式

氨甲環(huán)酸在全膝關(guān)節(jié)置換術(shù)中主要有口服、肌內(nèi)注射、靜脈滴注和關(guān)節(jié)內(nèi)局部應(yīng)用等方式，藥物達(dá)到最佳血藥濃度的時(shí)間分別為口服（2 h）、肌內(nèi)注射（30 min）和靜脈應(yīng)用（5～15 min），雖然沒有具體數(shù)據(jù)證實(shí)，但關(guān)節(jié)內(nèi)局部用藥跟肌內(nèi)注射達(dá)到最佳血藥濃度的時(shí)間可能相當(dāng)。相比較而言，靜脈應(yīng)用能夠保證氨甲環(huán)酸在最短時(shí)間內(nèi)達(dá)到并且維持理想的血藥濃度[10]。

多項(xiàng)臨床研究已經(jīng)證明，氨甲環(huán)酸靜脈應(yīng)用能夠有效降低初次全膝關(guān)節(jié)置換術(shù)圍手術(shù)期的失血量，減少血紅蛋白的下降，進(jìn)而減少術(shù)后輸血量[11-13]。一項(xiàng)納入15項(xiàng)氨甲環(huán)酸靜脈應(yīng)用隨機(jī)對照研究的meta分析也證明，氨甲環(huán)酸能夠有效地降低平均失血量500 mL和輸血量1.43個(gè)單位，其中14項(xiàng)研究氨甲環(huán)酸用量為低劑量（10～50 mg/kg），1項(xiàng)研究氨甲環(huán)酸用量為高劑量（150 mg/kg）[14]。另有研究比較了氨甲環(huán)酸和纖維蛋白粘合劑靜脈應(yīng)用的止血效果，發(fā)現(xiàn)靜脈注射氨甲環(huán)酸更為安全有效，氨甲環(huán)酸可以有效地降低術(shù)后失血量，氨甲環(huán)酸組輸血率30%，纖維蛋白粘合劑組輸血率56%，氨甲環(huán)酸還可以減少術(shù)前自體備血，進(jìn)而降低醫(yī)療費(fèi)用[15]。

全膝關(guān)節(jié)置換術(shù)中關(guān)節(jié)內(nèi)局部應(yīng)用氨甲環(huán)酸降低圍手術(shù)期失血量的效果已經(jīng)得到普遍證實(shí)，此類用藥方法可以保證氨甲環(huán)酸能夠直接作用于術(shù)區(qū)出血部位，并且在一定程度上限制了氨甲環(huán)酸的全身性作用，理論上可以降低血栓栓塞等并發(fā)癥的發(fā)生率。此外，Ishida等[16]通過關(guān)節(jié)內(nèi)局部應(yīng)用氨甲環(huán)酸與生理鹽水對照組比較，發(fā)現(xiàn)關(guān)節(jié)腔局部灌注應(yīng)用氨甲環(huán)酸（2 000 mg/20 mL）能有效減少全膝關(guān)節(jié)置換術(shù)后血紅蛋白水平降低及輸血需求，雖然總引流量兩組大致相同，但氨甲環(huán)酸組術(shù)后第1個(gè)12 h引流量顯著少于對照組。另外關(guān)節(jié)腔灌注氨甲環(huán)酸還能夠有效緩解患肢的術(shù)后腫脹，氨甲環(huán)酸組患者的大腿、髕上、小腿圍度均顯著小于對照組。還發(fā)現(xiàn)關(guān)節(jié)內(nèi)局部應(yīng)用氨甲環(huán)酸對于降低同期雙側(cè)全膝關(guān)節(jié)置換術(shù)的失血量也有很好療效，筆者在研究中同時(shí)使用了腎上腺素控制活動(dòng)性出血。

Wang等[13]的meta分析納入6項(xiàng)實(shí)驗(yàn)研究，共679例患者（739膝），對氨甲環(huán)酸靜脈應(yīng)用和關(guān)節(jié)內(nèi)應(yīng)用方式進(jìn)行了對比研究，通過比較不同氨甲環(huán)酸使用方案的效果，研究兩者之間失血量、輸血率和血栓形成等并發(fā)癥的差異，發(fā)現(xiàn)關(guān)節(jié)內(nèi)應(yīng)用氨甲環(huán)酸與靜脈應(yīng)用在降低失血量和輸血率等方面具有相似的效果，并且不會(huì)增加初次全膝關(guān)節(jié)置換術(shù)中血栓形成等并發(fā)癥的發(fā)生率。Soni等[17]的隨機(jī)對照試驗(yàn)，對比氨甲環(huán)酸靜脈使用（分別在術(shù)前、術(shù)中和術(shù)后應(yīng)用10 mg/kg）和關(guān)節(jié)內(nèi)局部應(yīng)用（3 g溶于100 mL生理鹽水），發(fā)現(xiàn)3次氨甲環(huán)酸靜脈應(yīng)用跟關(guān)節(jié)內(nèi)局部應(yīng)用的效果相當(dāng)，兩者之間無明顯差異。Aguilera等[18]也得出了同樣的結(jié)論，認(rèn)為上述兩種氨甲環(huán)酸應(yīng)用方式在降低失血量和血紅蛋白下降水平方面沒有明顯的差異。而Sarzaeem等[4]的臨床隨機(jī)對照研究卻得出了不同的結(jié)論，雖然不論是靜脈應(yīng)用還是關(guān)節(jié)內(nèi)局部應(yīng)用氨甲環(huán)酸，其效果要遠(yuǎn)遠(yuǎn)好于不應(yīng)用氨甲環(huán)酸，但是他們認(rèn)為靜脈應(yīng)用氨甲環(huán)酸在降低術(shù)后血紅蛋白下降水平和輸血率方面更為有效，靜脈應(yīng)用組輸血率為0%，而關(guān)節(jié)局部應(yīng)用組為10%，值得注意的是，關(guān)節(jié)內(nèi)局部應(yīng)用氨甲環(huán)酸在減少術(shù)后引流量方面效果更為顯著，關(guān)節(jié)局部應(yīng)用組平均為173.9 mL，靜脈應(yīng)用組平均為476.8 mL。

目前，關(guān)于單純口服氨甲環(huán)酸用于減少全膝關(guān)節(jié)置換術(shù)失血量的研究較少。Irwin等[19]通過比較單純口服氨甲環(huán)酸（25 mg/kg）和靜脈應(yīng)用氨甲環(huán)酸（15 mg/kg）在降低手術(shù)失血量方面的效果，認(rèn)為單純口服氨甲環(huán)酸也能夠有效降低失血量，并且不會(huì)增加血栓形成等副作用的發(fā)生率。此外，另一項(xiàng)隨機(jī)對照研究也從側(cè)面證實(shí)，術(shù)前2 h至術(shù)后18 h內(nèi)每隔6 h口服1 g氨甲環(huán)酸可以有效減少手術(shù)出血量[20]。

Karaaslan等[21]通過前瞻性對照研究證實(shí)了靜脈聯(lián)合關(guān)節(jié)內(nèi)局部應(yīng)用氨甲環(huán)酸能夠有效降低失血量（500 mL）及血紅蛋白下降水平（2.1 g/dL），均明顯低于對照組。實(shí)驗(yàn)組的輸血人數(shù)和輸血量低于對照組，并且兩者存在明顯差異。Lee等[22]的研究在應(yīng)用磺達(dá)肝素鈉預(yù)防靜脈血栓形成的基礎(chǔ)上，發(fā)現(xiàn)聯(lián)合應(yīng)用氨甲環(huán)酸組與聯(lián)合應(yīng)用安慰劑組相比，可以有效降低失血量并且不會(huì)增加深靜脈血栓等并發(fā)癥，安慰劑組DVT發(fā)生率為11.1%，氨甲環(huán)酸組則為8.3%。因此，他們推薦使用這種簡單的聯(lián)合用藥來減少全膝關(guān)節(jié)置換圍手術(shù)期的失血量。

1.2 氨甲環(huán)酸的用法、用量

目前，氨甲環(huán)酸已被廣泛應(yīng)用于全膝關(guān)節(jié)置換術(shù)來減少失血量，但是氨甲環(huán)酸的具體使用劑量和時(shí)間在文獻(xiàn)報(bào)道中存在各種差異，并未形成統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)。大部分文獻(xiàn)報(bào)道初次全膝關(guān)節(jié)置換術(shù)中氨甲環(huán)酸的應(yīng)用劑量一般為10～30 mg/kg或給予特定劑量（1～3 g）[23-24]。目前已有meta分析對靜脈應(yīng)用不同劑量氨甲環(huán)酸在全膝關(guān)節(jié)置換術(shù)中降低失血量的效果進(jìn)行比較，發(fā)現(xiàn)總劑量超過4 g才可以有效降低輸血率[25]。另一則對于多領(lǐng)域氨甲環(huán)酸應(yīng)用劑量（5.5～300 mg/kg）的系統(tǒng)性分析則得出相反的結(jié)論，即氨甲環(huán)酸的應(yīng)用劑量與患者的失血量沒有必然聯(lián)系，14 mg/kg或者固定劑量1 g的氨甲環(huán)酸應(yīng)用即可起到降低失血量的作用[18]。

氨甲環(huán)酸使用時(shí)間的不同可能會(huì)影響其減少全膝關(guān)節(jié)置換術(shù)圍手術(shù)期輸血量的效果。目前，全膝關(guān)節(jié)置換術(shù)常規(guī)使用氣壓止血帶，止血帶的應(yīng)用可以改善手術(shù)視野，并且為應(yīng)用骨水泥提供相對無血的環(huán)境[26]。目前還未有前瞻性臨床隨機(jī)對照研究明確氨甲環(huán)酸在全膝關(guān)節(jié)置換術(shù)中的最佳應(yīng)用時(shí)間。筆者認(rèn)為，術(shù)前麻醉時(shí)或止血帶充氣前靜脈應(yīng)用氨甲環(huán)酸可以保證手術(shù)開始時(shí)氨甲環(huán)酸已經(jīng)在患者全身達(dá)到理想的血藥濃度，并在手術(shù)過程中維持理想的血藥濃度。止血帶充氣后患肢血液循環(huán)被阻斷，靜脈應(yīng)用氨甲環(huán)酸無法擴(kuò)散到手術(shù)部位，不能起到早期止血效果。而縫合切口松開止血帶后靜脈應(yīng)用氨甲環(huán)酸，則需經(jīng)過一段時(shí)間達(dá)到理想血藥濃度，抗纖溶作用及止血效果可能相對欠佳。Tanaka等[27]的研究發(fā)現(xiàn)，手術(shù)開始前10 min靜脈滴注氨甲環(huán)酸比松開止血帶前10 min應(yīng)用的止血效果更好。Lin等[1]通過前瞻性研究得出氨甲環(huán)酸術(shù)前應(yīng)用比松開止血帶前應(yīng)用止血效果更好的結(jié)論，失血量分別為833 mL（374～1 014 mL）對1 453 mL（733～2 537 mL），輸血率分別為4%對20%。因此建議在手術(shù)開始前就使用氨甲環(huán)酸抑制纖維蛋白溶解，并且術(shù)前使用氨甲環(huán)酸并不會(huì)增加血栓相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)。

Sa-Ngasoongsong等[28]探究了低劑量關(guān)節(jié)內(nèi)注射氨甲環(huán)酸對圍手術(shù)期失血量的影響，發(fā)現(xiàn)僅500 mg氨甲環(huán)酸關(guān)節(jié)內(nèi)局部應(yīng)用就可以有效減少術(shù)后失血量和輸血率。對于氨甲環(huán)酸單次大劑量還是多次小劑量應(yīng)用的止血效果更好還沒有統(tǒng)一定論，但是目前較多的證據(jù)推薦術(shù)后補(bǔ)充劑量使用氨甲環(huán)酸。有學(xué)者通過臨床實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，術(shù)中使用氨甲環(huán)酸后術(shù)后再次使用氨甲環(huán)酸要比術(shù)中單次使用對于降低失血量更加有效。Chareancholvanich等[29]對應(yīng)用氨甲環(huán)酸的時(shí)間和頻次進(jìn)行了比較，通過比較術(shù)中，術(shù)前合并術(shù)中，術(shù)中合并術(shù)后，以及術(shù)前、術(shù)中、術(shù)后靜脈使用氨甲環(huán)酸（10 mg/kg）的止血效果，發(fā)現(xiàn)單次單劑量靜脈應(yīng)用并不能有效降低失血量，術(shù)前術(shù)中聯(lián)合應(yīng)用的效果要好于術(shù)中術(shù)后聯(lián)合應(yīng)用，術(shù)前、術(shù)中、術(shù)后三劑量聯(lián)合應(yīng)用的效果最好。一項(xiàng)meta分析納入18項(xiàng)隨機(jī)對照研究，總共包含了1 094例全膝關(guān)節(jié)置換病例，認(rèn)為在術(shù)后再次靜脈應(yīng)用氨甲環(huán)酸比術(shù)前單次使用在降低輸血率方面效果更好[12]。很多學(xué)者建議術(shù)后補(bǔ)充靜脈應(yīng)用氨甲環(huán)酸，可以更加有效減少圍手術(shù)期失血量，進(jìn)而降低輸血率。

1.3 氨甲環(huán)酸的相關(guān)并發(fā)癥

大部分探究氨甲環(huán)酸止血效果的臨床研究一般都會(huì)將伴有高血栓風(fēng)險(xiǎn)（既往有血液系統(tǒng)疾病;卒中病史;心肌梗塞、心臟支架、冠脈搭橋病史;深靜脈血栓病史;周圍血管病變;凝血功能障礙以及嚴(yán)重的心肺疾?。┑幕颊吲懦谕猓蚴窃u估此類全膝關(guān)節(jié)置換患者使用氨甲環(huán)酸的安全性和有效性存在較大風(fēng)險(xiǎn)和困難。

Whiting等[30]在一項(xiàng)納入1 102例患者（ASA評級Ⅲ-Ⅳ）的研究中探討了全膝關(guān)節(jié)置換術(shù)患者使用氨甲環(huán)酸的安全性，其中包括240例可能存在高危血栓風(fēng)險(xiǎn)的患者接受使用了氨甲環(huán)酸，發(fā)現(xiàn)術(shù)后1個(gè)月患者深靜脈血栓的風(fēng)險(xiǎn)并沒有顯著增高。但是尚沒有更多的研究對高危血栓風(fēng)險(xiǎn)全膝關(guān)節(jié)置換術(shù)患者使用氨甲環(huán)酸的安全性進(jìn)行報(bào)道，很難根據(jù)目前的文獻(xiàn)證據(jù)得出相對肯定的結(jié)論。因此，筆者認(rèn)為對于有高血栓風(fēng)險(xiǎn)的全膝關(guān)節(jié)置換患者應(yīng)盡可能選擇關(guān)節(jié)腔局部應(yīng)用氨甲環(huán)酸，避免靜脈應(yīng)用可能導(dǎo)致的血栓發(fā)生。

深靜脈血栓是臨床上關(guān)節(jié)外科醫(yī)師對氨甲環(huán)酸等止血類藥物最為關(guān)注的并發(fā)癥，很多研究在全膝關(guān)節(jié)置換術(shù)患者應(yīng)用氨甲環(huán)酸后通過血管彩色超聲、靜脈造影、灌注CT掃描等手段對術(shù)后發(fā)生的深靜脈血栓進(jìn)行排查，發(fā)現(xiàn)全膝關(guān)節(jié)置換術(shù)中應(yīng)用氨甲環(huán)酸并不會(huì)增加患者術(shù)后血栓發(fā)生的概率。目前，臨床上關(guān)節(jié)外科醫(yī)師非常重視預(yù)防全膝關(guān)節(jié)置換術(shù)后深靜脈血栓的發(fā)生，很多的相關(guān)抗凝藥物被用于靜脈血栓的預(yù)防。目前并沒有文獻(xiàn)證明氨甲環(huán)酸與抗凝藥物聯(lián)用會(huì)增加深靜脈血栓的發(fā)生率。多個(gè)meta分析也指出氨甲環(huán)酸的全身性應(yīng)用并不會(huì)增加血栓形成的幾率以及感染或其他相關(guān)并發(fā)癥發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)[12,31-33]。Onodera等[34]的隨機(jī)前瞻性研究中將關(guān)節(jié)腔灌注氨甲環(huán)酸組與生理鹽水對照組相比較，發(fā)現(xiàn)術(shù)前D-二聚體水平分別為（1.68±2.35）g/mL和（1.97±3.08）g/mL；術(shù)后D-二聚體水平分別為（8.41±7.60）g/mL和（8.17±6.86）g/mL。近端DVT發(fā)生率分別為4%和2%，遠(yuǎn)端DVT發(fā)生率分別為40%和44%，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。也證實(shí)了使用氨甲環(huán)酸并不會(huì)增加全膝關(guān)節(jié)置換術(shù)患者術(shù)后深靜脈血栓的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。

使用氨甲環(huán)酸可能會(huì)導(dǎo)致視力障礙和辨色能力受損，因此視力障礙可能是應(yīng)用氨甲環(huán)酸的一個(gè)相對禁忌證，考慮到全膝關(guān)節(jié)置換術(shù)應(yīng)用的氨甲環(huán)酸劑量一般較低，所以這一問題并不是十分嚴(yán)重。此外，氨甲環(huán)酸的主要代謝途徑是腎臟代謝，因此，對于腎功能受損嚴(yán)重的患者要注意調(diào)整劑量或者放棄使用氨甲環(huán)酸，臨床上關(guān)節(jié)外科醫(yī)師要對此進(jìn)行獲益權(quán)衡。

2 小結(jié)及展望

隨著人口老齡化現(xiàn)象的加重，晚期骨關(guān)節(jié)病的發(fā)生率越來越高，全膝關(guān)節(jié)置換術(shù)作為其終末治療的有效手段也會(huì)被越來越廣泛應(yīng)用。如何有效降低全膝關(guān)節(jié)置換術(shù)圍手術(shù)期失血量也是臨床上關(guān)節(jié)外科醫(yī)師關(guān)注的熱點(diǎn)。氨甲環(huán)酸作為一種抗纖維蛋白溶解藥物，能夠有效降低全膝關(guān)節(jié)置換術(shù)患者圍手術(shù)期失血量、術(shù)后血紅蛋白下降水平、輸血率和輸血量，并且不會(huì)增加術(shù)后深靜脈血栓等并發(fā)癥的發(fā)生率。應(yīng)用氨甲環(huán)酸具有簡單高效、價(jià)格低廉等優(yōu)點(diǎn)，可大大減輕患者的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，節(jié)約醫(yī)療及血液資源，是減少全膝關(guān)節(jié)置換術(shù)患者失血量的理想方法，應(yīng)在關(guān)節(jié)外科臨床實(shí)際中推廣使用。目前對于氨甲環(huán)酸在全膝關(guān)節(jié)置換術(shù)中的最佳使用方式、劑量和用法尚無統(tǒng)一的臨床標(biāo)準(zhǔn)，仍需要長時(shí)間、大規(guī)模、多中心的前瞻性臨床對照實(shí)驗(yàn)對此進(jìn)行探索和驗(yàn)證。