人重組骨形態(tài)蛋白-2 在脊柱融合中并發(fā)癥的研究*

李?yuàn)]慧 李忠海*

自體骨移植物具有天然的骨誘導(dǎo)性和骨傳導(dǎo)性，是骨移植材料中的金標(biāo)準(zhǔn)，但其存在來源有限，取骨處疼痛等弊端，研制出新型骨修復(fù)材料成為了目前亟待解決的問題。自2002 年美國食品藥品監(jiān)督管理局（foodanddrugadministration，F(xiàn)DA）首次批準(zhǔn)重組人骨形態(tài)發(fā)生蛋白-2（recombinant human bone morphogenetic protein-2，rhBMP-2）可在腰椎前路椎體間融合術(shù)中使用后，rhBMP-2 被廣泛應(yīng)用于臨床中，以提高脊柱融合率。但目前 rhBMP-2 應(yīng)用范圍遠(yuǎn)超其標(biāo)準(zhǔn)，同時(shí)也出現(xiàn)了很多并發(fā)癥。本文就 rhBMP-2 在脊柱融合中的并發(fā)癥進(jìn)行綜述。

骨形態(tài)發(fā)生蛋白（bone morphogenetic proteins，BMPs）是一組具有骨誘導(dǎo)活性的細(xì)胞因子，屬于轉(zhuǎn)化因子 超家族。1965 年，Urist 首次將這種可以定向誘導(dǎo)間充質(zhì)細(xì)胞分化為成骨細(xì)胞的蛋白質(zhì)從脫鈣骨基質(zhì)中提取出來[1]，其后又證實(shí)了BMPs 在嚙齒動(dòng)物中具有誘導(dǎo)軟骨和骨異位分化的能力。BMP 通過與絲氨酸/蘇氨酸受體結(jié)合發(fā)揮作用，提高堿性磷酸酶和甲狀旁腺激素水平，從而增加骨鈣蛋白的表達(dá)。當(dāng)與間充質(zhì)干細(xì)胞上的跨膜受體結(jié)合后，BMP 誘導(dǎo)其分化成為骨祖細(xì)胞并形成新骨。目前，在已發(fā)現(xiàn)的10 余種BMP 中，BMP-2 成骨能力較強(qiáng)，但其含量有限且分離提純成本高，因此臨床上更多使用rhBMP-2。rhBMP-2 具有與BMP-2 相似的誘導(dǎo)成骨特性，同時(shí) rhBMP-2 誘導(dǎo)成骨時(shí)間早，成骨量多，且生物活性、生物相容性良好。但 Koerner 等[2]在大鼠脊柱融合模型中評(píng)估了應(yīng)用 rhBMP-2 后局部細(xì)胞因子和生長因子反應(yīng)，發(fā)現(xiàn)整個(gè)融合過程中細(xì)胞因子的表達(dá)存在顯著差異，rhBMP-2 組早期炎癥反應(yīng)到達(dá)峰值，IL-6 和IL-1RA高表達(dá)，而生長因子表達(dá)似乎被抑制。Huang 等[3]研究表明，升高的IL-6 可能是rhBMP-2 誘導(dǎo)的骨空隙中新骨和多余脂肪組織形成的原因。

在臨床中，腰椎前路椎體間融合術(shù)是唯一獲FDA 批準(zhǔn)的可使用rhBMP 的手術(shù)方式，但仍存在一定的并發(fā)癥。Lee和Kim[4]對(duì)比了rhBMP-2 組與多能成體祖細(xì)胞（map3）組術(shù)后的影像學(xué)結(jié)果和臨床效果，發(fā)現(xiàn) rhBMP-2 組并發(fā)癥發(fā)生率高于 map3 組。Esmail 等[5]回顧性分析了接受后/后外側(cè)腰椎融合術(shù)患者并發(fā)癥的發(fā)生情況，發(fā)現(xiàn) rhBMP-2 組患者并發(fā)癥發(fā)生率更高，同時(shí)還發(fā)現(xiàn) rhBMP-2 相關(guān)并發(fā)癥可能與性別相關(guān)。Khajavi 等[6]隨訪了72 例接受頸椎前路融合術(shù)并予以低劑量 rhBMP-2 治療的患者，其中3 例出現(xiàn)嚴(yán)重并發(fā)癥（骨不連、血腫、喉返神經(jīng)損傷）。Weisbrod 等[7]研究了26 例患者術(shù)后的影像學(xué)資料，觀察到在所有患者中都存在 rhBMP-2 的特征表現(xiàn)（椎前軟組織腫脹和早期終板再吸收），同時(shí)也發(fā)現(xiàn)了聚醚醚酮籠沉降、移位，異位骨形成等影像學(xué)表現(xiàn)。Zadegan 等[8]甚至不建議在頸椎前路手術(shù)中使用 rhBMP-2，因其分析發(fā)現(xiàn)盡管使用 rhBMP-2 可提高融合率，但致命并發(fā)癥的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)也增高。也有學(xué)者研究發(fā)現(xiàn) rhBMP-2 組與自體移植物組的骨融合速率和并發(fā)癥發(fā)生率均相似[9]。同時(shí)也有學(xué)者提出了相反的研究觀點(diǎn)，其研究表明:rhBMP-2 組患者并發(fā)癥發(fā)生率較對(duì)照組低，但rhBMP-2與假關(guān)節(jié)的發(fā)生相關(guān)[10]。甚至有學(xué)者研究發(fā)現(xiàn)，術(shù)中使用rhBMP-2 可降低并發(fā)癥發(fā)生率[11]。臨床中需要使用高濃度rhBMP-2 以實(shí)現(xiàn)骨形成，主要并發(fā)癥可分為以下5 類：過度生長和不受控制的骨形成; 早期骨溶解，移植物沉降、移位; 局部炎癥、水腫，傷口感染; 神經(jīng)系統(tǒng)事件、逆行射精/持續(xù)膀胱潴留、早期背痛腿痛、神經(jīng)根炎和功能喪失等;致癌性。

1 過度成骨

rhBMP-2 相關(guān)的公認(rèn)并發(fā)癥是異位骨的形成，其發(fā)生與rhBMP-2 滲漏有關(guān)，一旦發(fā)生滲漏，形成異位骨的幾率約為對(duì)照組的6 倍; 同時(shí)CT 結(jié)果顯示，rhBMP-2 組異位骨發(fā)生率為70.1%，而對(duì)照組僅為12.9%[12]。其主要擔(dān)憂為過度成骨導(dǎo)致椎間融合，進(jìn)而出現(xiàn)神經(jīng)癥狀。

2 早期骨溶解，移植物沉降、移位

Vaidya 等[13]進(jìn)行了一項(xiàng)前瞻性研究，發(fā)現(xiàn)盡管rhBMP-2組融合率高達(dá)100%，但在18 例使用 rhBMP-2 的頸椎手術(shù)中，6 例患者發(fā)生了明顯的移植物下沉。Klimo 等[14]研究發(fā)現(xiàn)，在頸椎前路融合術(shù)中 rhBMP-2 組中度或重度終板溶解發(fā)生率高達(dá) 57%，最終將導(dǎo)致移植物沉降和移位。脊柱融合手術(shù)中使用 rhBMP-2 的患者出現(xiàn)了不同程度的椎體溶解和骨吸收現(xiàn)象，其發(fā)生與BMP 相關(guān)的破骨細(xì)胞激活有關(guān)。有學(xué)者[15]提出，rhBMP-2 相關(guān)并發(fā)癥的發(fā)生可能與終板破壞或rhBMP-2 過量使用有關(guān)。Balseiro 和Nottmeier[16]研究同樣發(fā)現(xiàn)過量使用 rhBMP-2 可導(dǎo)致椎體溶解，同時(shí)發(fā)現(xiàn)術(shù)前CT 所顯示的軟骨下囊腫可能增加椎體溶解發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)。

3 局部炎癥、水腫、傷口感染

頸椎前路手術(shù)中使用rhBMP 可出現(xiàn)嚴(yán)重并發(fā)癥，其發(fā)生主要與頸部腫脹有關(guān)。Shields 等[17]研究顯示接受rhBMP大劑量治療后，23.2%患者出現(xiàn)了明顯的并發(fā)癥。頸部軟組織腫脹，可造成患者術(shù)后吞咽困難和呼吸困難等。Smucker等[18]報(bào)道了rhBMP-2 組頸部腫脹的發(fā)生率高達(dá)27.5%，遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于對(duì)照組。然而也有研究顯示在多節(jié)段融合術(shù)中即使不使用 rhBMP，仍存在頸前水腫的風(fēng)險(xiǎn)[19]。Lu 等[20]提出了不同的觀點(diǎn)，其發(fā)現(xiàn)接受2 節(jié)段融合術(shù)的患者使用rhBMP-2可顯著增加吞咽困難的嚴(yán)重程度，但不影響發(fā)生率; 然而接受3 節(jié)段或4 節(jié)段融合術(shù)的患者發(fā)生率和嚴(yán)重程度與同種異體移植物組相似; 對(duì)于接受4 節(jié)段融合術(shù)的吸煙患者，使用rhBMP-2 可降低假關(guān)節(jié)的發(fā)生率。Kukreja 等[21]觀察了197例術(shù)中使用低劑量rhBMP-2 患者的并發(fā)癥，結(jié)果顯示17 例患者出現(xiàn)頸部水腫，26 例患者出現(xiàn)吞咽困難等，作者表明在頸椎前路手術(shù)中使用低劑量 rhBMP-2 并非沒有風(fēng)險(xiǎn)，且劑量與并發(fā)癥的發(fā)生率及嚴(yán)重程度密切相關(guān)。Lovasik 等[22]回顧性分析比較了分別使用 rhBMP-2 與 -磷酸三鈣的融合情況和并發(fā)癥發(fā)生情況，結(jié)果發(fā)現(xiàn)rhBMP-2 組融合率更高，但吞咽困難癥狀更加嚴(yán)重。Robin 等[23]發(fā)現(xiàn)了在頸椎部位使用rhBMP-2 后可出現(xiàn)血腫，繼而導(dǎo)致雙側(cè)上肢感覺異常，同時(shí)發(fā)現(xiàn)血清中炎性細(xì)胞因子水平升高。Wanderman 等[24]報(bào)道了2 例使用rhBMP-2 后血腫形成的病例，表明rhBMP-2存在血腫形成的相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)，建議外科醫(yī)生對(duì)術(shù)后出現(xiàn)癥狀的患者即行MRI 檢查。Takahashi 等[25]研究表明，僅在下頸椎融合時(shí)，rhBMP-2 可能會(huì)增加傷口相關(guān)并發(fā)癥的發(fā)生率。

4 神經(jīng)系統(tǒng)相關(guān)并發(fā)癥

有研究顯示，rhBMP-2 在頸椎后路手術(shù)中并未增加并發(fā)癥的總發(fā)生率，但會(huì)增加復(fù)發(fā)/持續(xù)性頸部疼痛的發(fā)生率[26]。Mindea 等[27]的研究表明，其相關(guān)并發(fā)癥的發(fā)生可能與手術(shù)方式相關(guān)，其發(fā)現(xiàn)微創(chuàng)術(shù)中使用 rhBMP-2 的患者神經(jīng)根癥狀發(fā)生率更高。術(shù)后神經(jīng)根炎的發(fā)生往往是由于炎癥反應(yīng)，少數(shù)也可由局部壓迫形成。有學(xué)者[28]研究發(fā)現(xiàn)，硬膜外的滲漏將導(dǎo)致異位骨形成并相互碰撞，進(jìn)而引起神經(jīng)根壓迫，rhBMP-2 組術(shù)后神經(jīng)根炎發(fā)生率為14%，而對(duì)照組只有3%，同時(shí)作者提出在環(huán)切術(shù)部位使用薄層水凝膠密封劑可降低神經(jīng)根炎的發(fā)生率。Villavicencio 等[29]分析了劑量與神經(jīng)根炎發(fā)生率之間的關(guān)系，未發(fā)現(xiàn)劑量相關(guān)性，但 rhBMP-2 劑量的較大變異可能是神經(jīng)根炎發(fā)生的相關(guān)因素。在腰椎融合手術(shù)中，rhBMP-2 組逆行射精的發(fā)生率遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于對(duì)照組。發(fā)生逆行射精的最常見原因是主動(dòng)脈分叉處上腹下神經(jīng)叢的機(jī)械性或炎性損傷。Comer 等[30]回顧性比較了在術(shù)中接受與未接受 rhBMP-2 治療的男性患者逆行射精的發(fā)生率，結(jié)果顯示 rhBMP-2 組較對(duì)照組逆行射精和尿潴留發(fā)生率高，同時(shí)他們還發(fā)現(xiàn)，前列腺肥大癥將增加出現(xiàn)逆行射精的風(fēng)險(xiǎn)。Carragee 等[31]研究也證實(shí)了使用rhBMP-2 可導(dǎo)致較高的逆行射精發(fā)生率，這也可能是患者術(shù)后不育的一個(gè)重要因素。但有學(xué)者研究發(fā)現(xiàn) rhBMP-2 組與椎間盤置換組逆行射精的發(fā)生率無明顯差異，提示其發(fā)生可能與腹膜后入路有關(guān)，而并非rhBMP 的使用[32]。

5 致癌性

基礎(chǔ)生物研究表明，BMP 與乳腺癌、肺癌等多種腫瘤的發(fā)生、發(fā)展有關(guān)。有學(xué)者發(fā)現(xiàn)，曾接受 rhBMP-2 治療的患者癌癥發(fā)生率高于自體移植物組[33]。但 Cooper 和 Kou等[34]研究分析表明，術(shù)中是否給予rhBMP-2 治療與后續(xù)癌癥風(fēng)險(xiǎn)的增加無關(guān)。Dettori 等[35]提出相對(duì)有限的隨訪時(shí)間是限制rhBMP 和癌癥相關(guān)關(guān)系研究的因素之一，rhBMP 給藥后癌癥發(fā)病率的檢查必須超過最初幾年，這樣才能充分評(píng)估rhBMP 與惡性腫瘤之間的關(guān)系。目前臨床研究顯示出互相矛盾的實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)，有研究表明 rhBMP-2 具有前惡性腫瘤效應(yīng)，也有研究表明 rhBMP-2 對(duì)腫瘤有抑制作用。目前仍需要進(jìn)一步的臨床研究來明確rhBMP-2 與腫瘤的關(guān)系。

6 小結(jié)

目前，rhBMP-2 已被用于多個(gè)領(lǐng)域，包括頸椎和腰椎融合，畸形矯正和骨髓炎治療等。隨著 rhBMP-2 相關(guān)臨床經(jīng)驗(yàn)的增多，許多潛在的不良事件被闡述。研究者試圖研究最佳劑量、最佳載體和最佳應(yīng)用位置等來增強(qiáng) rhBMP-2 的成骨性的同時(shí)，減少相關(guān)并發(fā)癥的發(fā)生。臨床中還存在一些因素對(duì)融合率及并發(fā)癥發(fā)生率存在影響。有研究表明，吸煙可作為應(yīng)用 rhBMP-2 后出現(xiàn)假關(guān)節(jié)、器械失敗和鄰近節(jié)段再次手術(shù)的最強(qiáng)預(yù)測因子[36]。rhBMP-2 的使用促進(jìn)了骨生物學(xué)研究，盡管過去幾十年對(duì)其進(jìn)行了大量研究，但仍需進(jìn)一步的基礎(chǔ)和臨床研究來評(píng)估其長期臨床效果。