內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激調(diào)控機(jī)理的研究進(jìn)展

張夢(mèng)雨，賀雨潔

（西北農(nóng)林科技大學(xué)，陜西 咸陽(yáng) 712100）

0 引言

內(nèi)質(zhì)網(wǎng)（endoplasmic reticulum，ER）是一種細(xì)胞器結(jié)構(gòu)，是亞細(xì)胞層次中蛋白質(zhì)表達(dá)的關(guān)鍵性場(chǎng)所。內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激（endoplasmic reticulum stress，ERS）是內(nèi)質(zhì)網(wǎng)失去平衡，囊腔內(nèi)出現(xiàn)蛋白質(zhì)折疊錯(cuò)誤或鈣離子濃度紊亂的應(yīng)激狀態(tài)，ERS引起的未折疊蛋白反應(yīng)（UPR）是短暫的保護(hù)性應(yīng)激反應(yīng)，以幫助細(xì)胞提升有害環(huán)境下生存能力。但當(dāng)ERS持續(xù)時(shí)間過(guò)長(zhǎng)或太過(guò)強(qiáng)烈，會(huì)誘導(dǎo)細(xì)胞啟動(dòng)凋亡程序。現(xiàn)研究表明，ERS和重大疾病的發(fā)病病理有密切關(guān)系。研究ESR的產(chǎn)生原因和調(diào)控機(jī)理，有助于幫助找到治療上述疾病的切入點(diǎn)。

1 內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激和細(xì)胞凋亡

內(nèi)質(zhì)網(wǎng)參與蛋白質(zhì)翻譯合成、糖脂修飾、空間折疊和跨膜運(yùn)輸。內(nèi)質(zhì)網(wǎng)需保證蛋白質(zhì)能進(jìn)行正確的空間折疊，并運(yùn)輸?shù)胶线m位置，其還具有鈣池的作用，能幫助細(xì)胞維持鈣離子穩(wěn)態(tài)，為細(xì)胞儲(chǔ)存鈣離子[1]。蛋白質(zhì)折疊錯(cuò)誤或鈣離子濃度紊亂，都會(huì)引發(fā)ERS。細(xì)胞自身具備調(diào)節(jié)能力，當(dāng)?shù)鞍踪|(zhì)錯(cuò)誤折疊且數(shù)量累積時(shí)，其會(huì)發(fā)出反饋信號(hào)。通過(guò)停止蛋白質(zhì)的翻譯過(guò)程、提升蛋白質(zhì)水解速度，對(duì)ERS應(yīng)答，降低ERS的危害。若超出細(xì)胞調(diào)節(jié)能力，ERS持續(xù)發(fā)生，細(xì)胞會(huì)通過(guò)caspase-12誘導(dǎo)程序性凋亡[2]。

2 內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激和糖脂代謝過(guò)程

2.1 內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激和脂代謝

內(nèi)質(zhì)網(wǎng)會(huì)通過(guò)感受機(jī)體的營(yíng)養(yǎng)和能量狀態(tài)，對(duì)物質(zhì)合成和代謝做出反應(yīng)。當(dāng)營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)過(guò)剩時(shí)，ERS易被誘導(dǎo)，通過(guò)SREBP影響脂代謝。SREBP是能通過(guò)活化膽固醇等脂類(lèi)物質(zhì)的生物合成路徑，調(diào)節(jié)脂類(lèi)化合物生物合成的轉(zhuǎn)錄因子。在肝臟細(xì)胞中，脂質(zhì)物質(zhì)含量升高和膽固醇代謝紊亂都會(huì)引發(fā)ERS，而肝臟ERS又會(huì)通過(guò)SREBP影響脂肪的合成和代謝。因此，ERS和脂質(zhì)代謝有著密切關(guān)系，是引發(fā)肝細(xì)胞脂肪化的促進(jìn)因素。

2.2 內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激和糖代謝

發(fā)生內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激時(shí)，ATF6轉(zhuǎn)錄因子和與肝臟糖代謝有關(guān)的CRTC2轉(zhuǎn)錄因子發(fā)生作用，導(dǎo)致控制糖代謝的信號(hào)網(wǎng)絡(luò)和內(nèi)質(zhì)網(wǎng)相互影響，且胰島素抵抗（IR）會(huì)誘導(dǎo)血糖含量上升，引發(fā)糖代謝紊亂。JNK參與到胰島素經(jīng)典信號(hào)傳遞通路中；但肝臟細(xì)胞ERS能夠誘發(fā)JNK磷酸化，阻礙胰島素信號(hào)傳遞，引發(fā)IR。有研究表明，ERS能影響IRE1α-JNK相關(guān)信號(hào)路徑，誘發(fā)IR。因此，ERS能誘發(fā)IR，影響糖代謝，造成代謝紊亂。

3 內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激和發(fā)病機(jī)制

3.1 內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激和阿爾茲海默癥

神經(jīng)性疾病阿爾茨海默癥（Alzheimer’s disease，AD）高發(fā)團(tuán)體是老年人，具有發(fā)病緩慢但是致死的特征。近年來(lái)不少學(xué)者廣泛認(rèn)為β–淀粉樣多肽（β–amyloid peptide，Aβ）過(guò)量產(chǎn)生和異常聚集是AD的發(fā)病機(jī)理。Aβ由淀粉樣蛋白前體（β–amyloid precursor protein，APP）水解產(chǎn)生[3]。正常細(xì)胞中，APP結(jié)合到分子伴侶蛋白BiP上抑制Aβ產(chǎn)生。ERS異常時(shí)，分子伴侶BiP分泌減少，APP運(yùn)輸受影響，最終在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)內(nèi)異常水解，導(dǎo)致Aβ含量增加。Aβ能通過(guò)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)誘發(fā)細(xì)胞凋亡，引發(fā)鈣離子平衡紊亂，加劇ERS，引發(fā)細(xì)胞程序性凋亡，AD病癥發(fā)生。

3.2 內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激和肝衰竭

肝細(xì)胞更新、增殖等都和細(xì)胞凋亡有關(guān)。肝細(xì)胞受到缺血缺氧等刺激時(shí)，會(huì)啟動(dòng)細(xì)胞凋亡程序，凋亡過(guò)度引發(fā)肝衰竭。一定程度的ERS有助于穩(wěn)定肝病狀態(tài)，能夠幫助細(xì)胞抵抗應(yīng)激，但過(guò)度的ERS會(huì)損傷細(xì)胞，加速細(xì)胞凋亡。在ERS早期，細(xì)胞通過(guò)UPR降低錯(cuò)誤蛋白引發(fā)的細(xì)胞負(fù)荷，維持細(xì)胞平衡。當(dāng)應(yīng)激強(qiáng)度加劇時(shí)，ERS會(huì)通過(guò)CHOP、JNK和caspase-12三條途徑啟動(dòng)凋亡程序?qū)е录?xì)胞死亡。因此，在ERS早期，UPR能夠緩解ERS，保護(hù)細(xì)胞，增加肝細(xì)胞抵抗環(huán)境改變的能力；嚴(yán)重的ERS會(huì)誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡，造成肝細(xì)胞死亡，引發(fā)肝衰竭。

4 結(jié)語(yǔ)

隨著對(duì)ERS產(chǎn)生機(jī)理的研究，發(fā)現(xiàn)ERS和重大疾病發(fā)病機(jī)理有密切關(guān)系，輕度ERS對(duì)細(xì)胞的保護(hù)和過(guò)度ERS引發(fā)的細(xì)胞凋亡程序，在發(fā)病過(guò)程中扮演不同角色。理清ERS和疾病發(fā)病機(jī)理的關(guān)系，有助于找到ERS相關(guān)靶點(diǎn)治療途徑，幫助開(kāi)發(fā)新的治療藥物和方案。