加強(qiáng)新型冠狀病毒肺炎患者肝損傷的臨床研究

孫 超，范建高

2019年12月，湖北省武漢市發(fā)現(xiàn)新型冠狀病毒(2019-nCoV)肺炎病例。隨著病毒在全國乃至全球的快速傳播，新冠肺炎現(xiàn)已成為國際社會關(guān)注的公共衛(wèi)生事件。為了更好地了解這種新冠病毒感染并及時阻擊病毒的流行，國內(nèi)外的科研人員和醫(yī)務(wù)工作者進(jìn)行了大量的科學(xué)研究。然而至今，我們掌握的有關(guān)新冠病毒及其相關(guān)肺炎的流行病學(xué)和臨床特征信息仍然不夠完善。新冠肺炎患者臨床表現(xiàn)以發(fā)熱、干咳、呼吸困難等呼吸道癥狀為主，部分可進(jìn)展為急性呼吸窘迫綜合征(acute respiratory distress syndrome，ARDS)、膿毒癥休克、代謝性酸中毒和凝血功能障礙等[1]。值得關(guān)注的是，新近報道部分新冠肺炎患者可出現(xiàn)血清轉(zhuǎn)氨酶、乳酸脫氫酶升高等肝損傷表現(xiàn)，甚至出現(xiàn)肝功能衰竭[2,3]，提示新冠病毒也可能導(dǎo)致肝損傷。為此，本文介紹了新冠肺炎患者肝損傷的流行病學(xué)特點、發(fā)病機(jī)制、臨床評估和防治策略，旨在為廣大抗擊疫情的醫(yī)療工作者提供參考。

1 新冠肺炎患者肝損傷的流行病學(xué)

冠狀病毒是人類和脊椎動物的重要病原體，有α、β、γ和δ四個屬，能引起人類呼吸道、胃腸道、肝臟和中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病[4]。新型冠狀病毒屬于β屬冠狀病毒，與蝙蝠嚴(yán)重急性呼吸綜合征(severe acute respiratory syndrome, SARS)樣冠狀病毒同源性高達(dá)85%以上[1]。位于病毒表面的棘突糖蛋白是冠狀病毒的主要抗原，其核蛋白可用于抗原診斷。傳染源主要是新型冠狀肺炎患者和無癥狀病毒感染者。呼吸道飛沫和接觸傳播是主要的傳播途徑。該病毒傳染性強(qiáng)，截止2020年2月11日，全國累積確診患者42737例，且近期內(nèi)感染人數(shù)仍將不斷增加。

早在SARS和中東呼吸綜合征(middle east respiratory syndrome, MERS)患者中就有報道冠狀病毒感染引起的肝損傷[5,6]。對于新冠病毒，2020年1月24日香港大學(xué)深圳醫(yī)院的研究者在柳葉刀雜志報道了一個6例家族性聚集新冠肺炎發(fā)生病例[7]。我們注意到，只有一例患者出現(xiàn)血清堿性磷酸酶升高，未觀察到家族其他成員肝功能生化指標(biāo)異常的證據(jù)。隨后，美國報道一例新冠肺炎患者在發(fā)病過程中，患者血清丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(alanine aminotransferase, ALT)、天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(aspartate aminotransferase, AST)和堿性磷酸酶呈進(jìn)行性升高[2]。

雖然鐘南山院士團(tuán)隊就來自全國31個省市552家醫(yī)院收治的1099例新冠肺炎患者的臨床資料進(jìn)行了分析，發(fā)現(xiàn)多數(shù)患者血清C反應(yīng)蛋白水平升高，但血清ALT、AST、肌酸激酶和D-二聚體水平升高相對少見[8]。然而，武漢金銀潭醫(yī)院回顧性分析99例新冠肺炎患者的臨床研究數(shù)據(jù)顯示，不少患者出現(xiàn)血清轉(zhuǎn)氨酶和肌酸激酶升高，43例患者出現(xiàn)了不同程度的肝功能生化指標(biāo)異常，其中1例患者表現(xiàn)為血清轉(zhuǎn)氨酶顯著升高(ALT為 7590 U/L, AST為 1445 U/L)。75例患者血清乳酸脫氫酶升高，13例血清肌酸激酶升高。然而，這篇論著沒有進(jìn)一步分析這些酶學(xué)異常是否是新冠病毒感染本身還是所用藥物引起的肝損傷，也沒有描述這些患者是否有非酒精性脂肪性肝病、慢性乙型肝炎等基礎(chǔ)肝臟疾病[3]。在武漢最初收治的41例新冠肺炎患者的報道中，僅2%患者有基礎(chǔ)慢性肝病，其中進(jìn)入重癥監(jiān)護(hù)病房(intensive care unit, ICU)的患者較非ICU患者血清轉(zhuǎn)氨酶顯著增高[9,10]，說明重癥患者肝損傷較輕癥患者相對多見。

在最初武漢報道的6例新冠肺炎死亡患者中，有4例為60歲以上的老人，并且感染前具有其他基礎(chǔ)疾病，如腹腔腫瘤、慢性肝病、腎功能不全和心血管疾病[4]。2020年1月23日，國家衛(wèi)健委公布的肺炎疫情報告顯示，1月9日一例新冠肺炎死亡病例有肝硬化病史。可見，部分新冠肺炎患者在感染前患有基礎(chǔ)肝臟疾病，感染新冠病毒后更易出現(xiàn)肝功能異常，甚至惡化，也為其治療增加了一定的復(fù)雜性。

2 新冠肺炎肝損傷的發(fā)病機(jī)制

2020年2月3日，復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院一項研究報道了新冠病毒損傷肝臟的可能機(jī)制[11]。該項研究發(fā)現(xiàn)膽管細(xì)胞特異性高表達(dá)新冠病毒受體血管緊張素轉(zhuǎn)化酶2(angiotensin converting enzyme 2, ACE2)，而肝細(xì)胞則表達(dá)很低，兩者相差約20倍。值得注意的是，膽管細(xì)胞ACE2表達(dá)水平與Ⅱ型肺泡細(xì)胞相當(dāng)，而后者是新冠病毒和SARS病毒損傷肺的靶向細(xì)胞。由于ACE2是新冠病毒和SARS病毒感染的細(xì)胞受體，因此其表達(dá)模式揭示了新冠病毒可能直接感染膽管細(xì)胞，損傷膽管細(xì)胞并導(dǎo)致膽管功能障礙，而膽管上皮細(xì)胞在肝再生和免疫反應(yīng)中發(fā)揮關(guān)鍵作用。另外，研究人員也指出，新冠肺炎患者出現(xiàn)肝功能異常也不能排除由治療過程中使用的藥物引發(fā)，或由肺炎引起的全身性炎癥反應(yīng)所致。新冠病毒引起的炎性細(xì)胞因子風(fēng)暴綜合征是一種危及生命的疾病，促炎細(xì)胞因子中的腫瘤壞死因子(tumor necrosis factor, TNF)、白介素-1、6、18(interleukin-1,6, 18, IL-1,6, 18)等可導(dǎo)致肝臟、肌肉、心臟和腎臟等多器官損傷[9-11]。細(xì)胞因子風(fēng)暴綜合征的臨床表現(xiàn)包括肝臟腫大以及血清轉(zhuǎn)氨酶和膽紅素升高，嚴(yán)重者甚至出現(xiàn)血氨升高和肝性腦病。

事實上，重癥肺炎伴隨的低血氧、低血壓狀態(tài)、腸道菌群紊亂及其相關(guān)內(nèi)毒素血癥、高氨血癥、細(xì)菌移位及其相關(guān)膿毒血癥等更有可能與患者血清轉(zhuǎn)氨酶和肌酶增高有關(guān)。當(dāng)然，藥物性肝損傷等其他原因亦值得關(guān)注[12]。目前，常用的抗病毒藥物洛匹那韋/利托那韋主要經(jīng)肝臟代謝，其常見不良反應(yīng)包括肝功能異常。對于已存在肝損傷的患者，如患有乙型或丙型肝炎或者在治療前轉(zhuǎn)氨酶已升高的患者，該藥可能導(dǎo)致患者發(fā)生肝功能顯著異常的風(fēng)險增高。此外，大劑量使用利巴韋林可以導(dǎo)致溶血，加劇組織缺氧，從而可能誘發(fā)血清肝酶增高。因此，對于合并基礎(chǔ)肝病的新冠肺炎患者，臨床用藥不管是中藥還是西藥都必須權(quán)衡利弊，同時嚴(yán)密監(jiān)測血常規(guī)、肝腎功能、血氧飽和度，以便及時采取措施防止溶血和肝損害等藥源性疾病。

3 新冠肺炎肝損害的臨床評估

新冠肺炎患者多數(shù)表現(xiàn)為發(fā)熱、乏力、干咳。其他癥狀包括全身肌肉酸痛、頭痛、胸痛和腹瀉等。據(jù)報道，在武漢41例新冠肺炎患者中，超過一半的患者出現(xiàn)呼吸困難，從發(fā)病到呼吸困難出現(xiàn)的時間約為8天，到需要機(jī)械通氣的時間約為10.5天[9]。對武漢99例新冠肺炎研究顯示部分患者發(fā)生ARDS(17%)、急性腎損傷(3%)、膿毒癥休克(4%)和呼吸機(jī)相關(guān)性肺炎(1%)[3]。

在發(fā)病早期，外周血白細(xì)胞總數(shù)正?；驕p低，多數(shù)患者淋巴細(xì)胞計數(shù)減少，這個結(jié)果表明新冠病毒可能主要作用于淋巴細(xì)胞，特別是T淋巴細(xì)胞[9]。多數(shù)患者C反應(yīng)蛋白和血沉升高，降鈣素原正常。部分患者可出現(xiàn)轉(zhuǎn)氨酶、乳酸脫氫酶、肌酸肌酶和肌紅蛋白增高，危重患者可見肌鈣蛋白增高[3]。胸部CT早期表現(xiàn)為雙肺外帶多發(fā)小斑片影，進(jìn)而發(fā)展為雙肺多發(fā)磨玻璃浸潤影，嚴(yán)重者可出現(xiàn)肺實變。鼻咽拭子、痰、下呼吸道分泌物、血液、糞便等標(biāo)本新型冠狀病毒核酸檢測陽性即可確診。

肝損傷的有無、程度輕重和原因主要通過實驗室檢測結(jié)合影像學(xué)檢查綜合評估。實驗室檢測主要包括血常規(guī)、凝血功能常規(guī)、肝腎功能、心肌酶、血氨、血?dú)夥治觥㈦娊赓|(zhì)等。一方面判斷肝損傷的程度，另一方面評估是否合并肝功能不全、肝性腦病、肝腎綜合征、凝血功能障礙、電解質(zhì)酸堿失衡。既往有慢性乙型肝炎或丙型肝炎患者需行病毒學(xué)檢測判斷體內(nèi)病毒量。同時，可進(jìn)行腹部超聲、CT或MRI等檢查進(jìn)一步判斷是否有肝腫大、肝壞死、肝硬化等，是否合并膽石癥、肝臟腫瘤等引起的肝功能異常。

4 新冠肺炎肝損害的治療對策

新冠病毒通過呼吸道粘膜傳播，在體內(nèi)誘發(fā)細(xì)胞因子風(fēng)暴，產(chǎn)生一系列的免疫反應(yīng)，部分患者可迅速進(jìn)展為ARDS和膿毒癥休克，最終常因多器官衰竭而死亡。因此，早期識別并隔離治療患者至關(guān)重要。遺憾的是，目前國際上并沒有針對新冠病毒感染的特效藥物。近來，隨著科研人員的不懈努力，已通過計算機(jī)高通量篩選和體外研究等方法發(fā)現(xiàn)了一些候選藥物，其中有些藥物已在進(jìn)行臨床試驗。這些藥物包括已上市的老藥、抗病毒在研新藥和中成藥等。老藥中的α-干擾素霧化吸入、洛匹那韋/利托那韋、利巴韋林、阿比多爾等已在臨床一線嘗試使用[1]。新藥中最引人注目的是吉利德公司生產(chǎn)的瑞德西韋(remdesivir)。這項由中日友好醫(yī)院在武漢疫區(qū)牽頭開展的隨機(jī)、雙盲、安慰劑對照臨床試驗已于2月6號開始，總計擬入組761例患者，其中輕中癥308例，重癥453例。瑞德西韋是否真的有效仍需要真實的臨床研究數(shù)據(jù)分析。在安全有效的抗病毒藥物被證實并能夠大規(guī)模使用之前，現(xiàn)在臨床治療主要還是對癥支持治療和防治并發(fā)癥，重癥患者需要機(jī)械通氣、連續(xù)性的腎臟替代治療(血液灌流吸附治療)、甚至體外膜肺氧合，合并有細(xì)菌感染者同時應(yīng)用敏感的抗生素治療[1]。對于激素的應(yīng)用，目前尚存爭議。由于大劑量激素會延緩對新冠病毒的清除，因此需根據(jù)患者呼吸困難程度和肺部疾患進(jìn)展情況判斷是否酌情給予糖皮質(zhì)激素治療，且應(yīng)用時間越短越好[1]。

對于存在肝損傷患者，我們需要密切關(guān)注新冠肺炎患者是否合并肝臟基礎(chǔ)疾病，慢性乙型肝炎或丙型肝炎患者堅持口服恩替卡韋或直接抗病毒藥物治療。在治療期間，除了密切監(jiān)測呼吸系統(tǒng)病情變化外，還要監(jiān)測心臟、腎臟、肝臟等臟器受累情況。一旦發(fā)現(xiàn)有肝功能異常，應(yīng)積極尋找并去除可能的原因和誘因，及時評估肝臟損傷程度、明確有無肝臟功能不全跡象，并及時給予多烯磷脂酰膽堿等護(hù)肝抗炎藥物治療。對于高氨血癥和肝功能不全的患者，優(yōu)先選擇或聯(lián)合使用門冬氨酸鳥氨酸等藥物保護(hù)肝細(xì)胞和防治肝性腦病。及時通過機(jī)械通氣糾正低氧血癥，連續(xù)性的腎臟替代治療細(xì)胞因子風(fēng)暴綜合征和維持有效血容量對于防治包括肝損害在內(nèi)的多臟器功能衰竭至關(guān)重要。此外，還需采取相關(guān)措施確保腸道微生態(tài)平衡和預(yù)防細(xì)菌感染，并嚴(yán)格掌握激素的應(yīng)用指證和使用劑量。

總之，對于新冠肺炎患者，需密切關(guān)注患者是否合并肝臟基礎(chǔ)疾病，在繼續(xù)原治療的情況下，監(jiān)測肝功能并評估肝損傷程度。對于存在肝損傷患者，需給予積極的護(hù)肝降酶治療，防治肝功能不全、肝性腦病等并發(fā)癥。新冠病毒感染與肝損傷的關(guān)系及機(jī)制目前還存在認(rèn)識不足，需在以后的臨床病例中進(jìn)一步深入觀察和研究。在2020年2月12日，國際病毒分類委員會宣布將新型冠狀病毒正式分類命名為嚴(yán)重急性呼吸綜合征冠狀病毒2(SARS-Cov-2)，而世界衛(wèi)生組織同日宣布，由這一病毒導(dǎo)致的疾病正式名稱為冠狀病毒性疾病-19(corona virus disease-19，COVID-19)。接下來有關(guān)新冠肺炎肝損害的特征、發(fā)病機(jī)制和治療對策的臨床研究將會不斷增多，從而有望回答臨床醫(yī)生的困惑和關(guān)切，并為該病的有效防治提供對策。