影像學(xué)預(yù)測乳腺癌患者預(yù)后及新輔助化療反應(yīng)的研究進展

劉紅 魯海玲 綜述 蔡莉 審校

新輔助化療(Neoadjuvant chemotherapy，NAC)是乳腺癌綜合治療的常用方法之一，已廣泛應(yīng)用于局部晚期乳腺癌(Locally advanced breast cancer，LABC)患者的治療。對比傳統(tǒng)輔助治療方式，NAC可以降低腫瘤臨床分期、提高保乳率并減少對腋窩淋巴結(jié)的清掃[1]。研究表明[2]，NAC在提高無病生存期(Disease-free survival，DFS)和總生存期(Overall survival，OS)方面的價值較輔助化療有多重優(yōu)勢。病理完全緩解(Pathological complete response，pCR)是NAC的最佳結(jié)果，也是影響乳腺癌無病生存和總生存的重要因素，與無pCR的患者相比，pCR患者的OS和DFS均有所改善[3]。因此在NAC過程中通過相應(yīng)的手段評估患者化療效果以及預(yù)測是否達(dá)到pCR，對制定和選擇下一步治療方案具有重要意義[4]。已有研究表明乳腺鉬靶、超聲、PET-CT和MRI等影像檢查可用于預(yù)測患者預(yù)后、pCR狀態(tài)及評估NAC療效。本文將系統(tǒng)分析各種檢查方法，為NAC乳腺癌患者提供合理的療效評估手段。

1 乳腺鉬靶

乳腺鉬靶是診斷乳腺癌的一種常用檢查手段，該方法耗費少，無痛苦，對乳腺癌特別是原位癌的診斷具有較高的敏感性。最近有研究表明，鉬靶將成為預(yù)測乳腺原位癌比較有潛力的替代方法[5]。并且，在乳腺癌從原位癌發(fā)展為浸潤性癌的過程中，通過鉬靶檢測乳腺致密程度的變化可早期評估預(yù)后[6]。2014年濟寧市第一人民醫(yī)院通過對比368例乳腺癌患者術(shù)前鉬靶檢查及術(shù)后病理結(jié)果，發(fā)現(xiàn)鉬靶征象與病理預(yù)后因素相關(guān)，即邊緣模糊腫塊和腫物大小(>5 cm)分別與高組織學(xué)分級和HER-2陽性有關(guān)；邊緣清晰的腫塊與Ki-67值有關(guān)[7]。此外，2015年韓國首爾大學(xué)醫(yī)學(xué)院對51例NAC后的女性乳腺癌患者進行鉬靶和MRI等檢查，結(jié)果顯示，鉬靶評估的腫瘤大小與病理學(xué)相關(guān)性最差(ICC=0.56)，MRI相關(guān)性最好(ICC=0.83)；MRI在預(yù)測pCR方面明顯優(yōu)于鉬靶[8]。另外一項對196例浸潤性導(dǎo)管癌和原位導(dǎo)管癌(DCIS)患者的研究也表明，NAC后鉬靶檢測出的乳腺鈣化程度與殘余腫瘤的相關(guān)性弱于MRI成像[9]。由于目前關(guān)于鉬靶在此方面的研究較少，暫時只能通過其腫塊影像學(xué)特征來預(yù)判ER/PR、HER-2、Ki-67的表達(dá)狀態(tài)，進而評估患者NAC反應(yīng)及預(yù)后，但鉬靶對于預(yù)測pCR仍有較大難度，不如MRI等準(zhǔn)確。

2 乳腺超聲

臨床超聲因其方便快捷、成像實時性強等優(yōu)點普遍用于醫(yī)學(xué)領(lǐng)域，特別是對比增強超聲(Contrast-enhanced ultrasound，CEUS)在乳腺癌的診斷與療效評估中具有極高的應(yīng)用價值。超聲造影劑是在超聲成像中用來增強圖像對比度的物質(zhì)。一般為微米量級直徑的包膜微氣泡，通過靜脈注射進入血液循環(huán)系統(tǒng)，以增強超聲波的反射強度，從而達(dá)到超聲造影成像的目的。CEUS是在常規(guī)超聲檢查的基礎(chǔ)上，通過靜脈注射超聲造影劑，來增強人體的血流散射信號，實時動態(tài)地觀察組織的微血管灌注信息，以提高病變的檢出率并及時評估腫塊大小的變化[10]。以往的研究表明，乳腺病灶在非典型增生、原位癌和浸潤性癌的發(fā)生發(fā)展過程中與血管內(nèi)皮生長因子表達(dá)增加和腫瘤微血管密度增加有關(guān)。微血管密度被認(rèn)為是乳腺癌的一個獨立預(yù)后因素，一定程度上與組織學(xué)分級和增殖活性相關(guān)。CEUS增強強度反映病灶血供的豐富程度，與病灶的微血管密度有良好的相關(guān)性，提示CEUS可以評估病灶的增殖活性，進而可能預(yù)測乳腺癌的預(yù)后[11]。目前臨床診療中，盡管某些乳腺癌患者對治療有積極反應(yīng)，但在普通影像學(xué)檢查中腫瘤輪廓的大小可能不會變化，這是因為NAC后腫瘤的形態(tài)學(xué)變化通常晚于潛在代謝反應(yīng)的變化，導(dǎo)致壞死和纖維化的瘢痕與殘留腫瘤難以區(qū)分，這便使得鉬靶等檢查方式在NAC療效評估上頗為受限[12]。而郝秀秀等[13]研究發(fā)現(xiàn)，CEUS能夠準(zhǔn)確顯示乳腺癌患者在NAC前后的原發(fā)病灶形態(tài)、血流信號以及淋巴結(jié)變化情況。在與常規(guī)鉬靶的比較中發(fā)現(xiàn)，CEUS還能夠充分顯示腫瘤血管最末端的血流，提高乳腺癌內(nèi)部血流的可視化程度，與組織病理MP(Miller-Payne)分級存在顯著相關(guān)性，因此在療效評估的準(zhǔn)確性與有效性方面較鉬靶具有更明顯的優(yōu)勢[14]。國外一項研究納入51例NAC的LABC患者，在基線和手術(shù)前收集CEUS的定量數(shù)據(jù)和腫瘤直徑，進行多因素Logistic回歸分析和ROC曲線分析。研究發(fā)現(xiàn)定量參數(shù)峰值(PEAK)、峰值百分比(PEAK%)、峰值時間百分比(TTP%)和直徑百分比是pCR的獨立預(yù)測因子，可用于評估NAC反應(yīng)及預(yù)測pCR[13]。因此，相對于鉬靶，CEUS通過檢測腫瘤血流灌注及定量數(shù)據(jù)分析，可以更早期有效地評估乳腺癌對化療的反應(yīng)并在一定程度上預(yù)測患者預(yù)后。

3 乳腺PET-CT

目前，PET-CT已用于評估腫瘤活性的變化，以監(jiān)測乳腺癌患者對NAC的反應(yīng)。另外，PET-CT還可無創(chuàng)監(jiān)測與腫瘤增殖、侵襲性有關(guān)的生物學(xué)特征，如葡萄糖代謝、細(xì)胞增殖和缺氧的情況[15]。惡性腫瘤細(xì)胞往往攝取外源性葡萄糖的能力較強，而18氟脫氧葡萄糖正電子發(fā)射斷層攝影(Fluorine-18 fluorodeoxyglucose positron emission tomography，18F-FDG PET)利用這一特點，通過特定區(qū)域FDG的濃聚量、注射劑量等計算得出標(biāo)準(zhǔn)攝取值(Standard uptake value，SUV)，進而判斷細(xì)胞的良惡性。Jung等[16-17]研究結(jié)果表明，NAC后達(dá)到pCR的患者，其PET-CT檢查結(jié)果中SUV值變化更明顯。FDG半定量指標(biāo)的最大SUV(SUVmax)作為乳腺癌的預(yù)后因素，可預(yù)測藥物治療反應(yīng)和耐藥性[18]。特別是在三陰性乳腺癌患者(TNBC)中，NAC兩周期后FDG攝取的減少被認(rèn)為是預(yù)測患者較好預(yù)后的有力標(biāo)志[19]。一項研究對26例女性乳腺癌患者術(shù)前進行18F-FDG PET-CT、乳腺造影及胸部增強CT檢查以監(jiān)測病灶變化，發(fā)現(xiàn)18F-FDG PET-CT較增強CT、乳腺造影更能準(zhǔn)確預(yù)測預(yù)后[20]。另一個值得注意的研究結(jié)果是PET參數(shù)：包括SUVmax和總病變糖酵解(TLG30%)都是較有力的預(yù)測因子[21]。在預(yù)測NAC反應(yīng)方面，TLG顯示出比SUVmax更高的靈敏度和特異性[22]。而腫瘤較大、出現(xiàn)腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、組織學(xué)分級較高、ER和PR陰性以及Ki-67較高的患者TBR和SUVmax更高[23]。國外一項包括68例LABC患者的前瞻性研究顯示，PET-CT獲得的紋理變量是預(yù)測NAC反應(yīng)的指標(biāo)，并且可預(yù)測乳腺癌患者的OS和DFS[24]。因此PET-CT可用于預(yù)測NAC反應(yīng)及預(yù)后，從而指導(dǎo)臨床醫(yī)生制定或修改患者的治療方案。

最近一項Meta分析顯示，18F-FDG PET-CT在預(yù)測NAC反應(yīng)方面不如MRI準(zhǔn)確[25]。18F-FDG PET-CT理論上可發(fā)現(xiàn)2 mm的癌灶，但實際上由于空間分辨率低，假陰性率高，檢測出微小病灶的可能性小[26]。并且由于其輻射量大，價格昂貴，即使作為評估療效或篩查手段也難以推廣。而PET-MRI作為一種新型的混合成像方式，將MRI與葡萄糖代謝成像的優(yōu)勢結(jié)合起來，可以克服這些局限性，有待進一步研究和推廣。

4 乳腺MRI

4.1 動態(tài)對比增強磁共振成像(Dynamic contrast-enhanced magnetic resonance imaging，DCE-MRI)

DCE-MRI能詳細(xì)顯示腫瘤和周圍組織的結(jié)構(gòu)特征，檢測腫瘤血管生成，是乳腺癌最敏感的檢測手段。這種技術(shù)的原理是利用連續(xù)、快速的成像方法，通過獲取注入對比劑前后的圖像，經(jīng)過計算分析，得到半定量或定量參數(shù)。并以病變組織中的微血管系統(tǒng)為生理基礎(chǔ)來評估病變組織的生理性質(zhì)。與常規(guī)MRI相比，此種方式既可獲得病灶的形態(tài)學(xué)特征信息，還可反映病灶的生理性變化情況。一些研究證實了NAC反應(yīng)與DCE-MRI參數(shù)之間的相關(guān)性。Jiang等[27]報道速率常數(shù)(Kep)在NAC的第一個周期后似乎可以預(yù)測治療反應(yīng)。Tudorica等[28]提出NAC一個周期后獲得的容量轉(zhuǎn)移常數(shù)(Ktrans)和Kep是較好的早期預(yù)測病理反應(yīng)的指標(biāo)。此外，2008年國外一項研究納入38位女性乳腺癌患者，在她們接受NAC第三周期時行乳房MRI檢查，并進行動態(tài)對比增強、彌散加權(quán)成像和T2加權(quán)成像。最后分析患者疾病特異性生存期(DSS)、組織病理學(xué)殘余癌負(fù)擔(dān)(RCB)類別和無復(fù)發(fā)生存期(RFS)等指標(biāo)，預(yù)測乳腺癌患者化療反應(yīng)及預(yù)后。結(jié)果顯示，通過DCE-MRI檢測的平均血漿流量、平均通過時間和腫物大小分別與DSS、RCB分級、RFS值相關(guān)。說明DCE-MRI在早期預(yù)測預(yù)后、化療反應(yīng)及pCR方面具有很高的準(zhǔn)確性[29]。

4.2 MR擴散加權(quán)成像(Diffusion weighted imaging，DWI)

DWI是目前唯一能對機體內(nèi)水分子彌散進行定量分析的無創(chuàng)MR檢查方法。自1986年應(yīng)用于活體后，經(jīng)過幾十年的發(fā)展，已被廣泛應(yīng)用于臨床各種疾病的診療。傳統(tǒng)DWI使用的是單指數(shù)模型，通過此模型可獲得表觀擴散系數(shù)(ADC值)，用來描述水分子的凈移動。正常乳腺組織平均ADC值為(1.700±0.095)×10-3mm2/s，ADC值還可反映腫瘤結(jié)構(gòu)的微環(huán)境，如腫瘤細(xì)胞、水含量、纖維基質(zhì)的數(shù)量和細(xì)胞膜完整性等[30]。近期研究證明，ADC值可替代活檢作為檢測NAC早期反應(yīng)的一種生物標(biāo)志物，并且已被用于鑒定乳腺癌的分子亞型及預(yù)測化療反應(yīng)。其理論支持在于腫瘤細(xì)胞密度高，DWI顯示腫瘤的信號強度也高，ADC值低；NAC治療后，腫瘤細(xì)胞密度降低，細(xì)胞外空間增大，DWI顯示腫瘤的信號強度降低，ADC值相對于治療前升高[31]。預(yù)后較好的乳腺癌亞型ADC值顯著高于預(yù)后較差的乳腺癌亞型，如Luminal A型乳腺癌患者的ADC值較三陰型高[32]。使用DWI評估殘余腫瘤的優(yōu)勢在于無需靜脈造影，但這種方式由于精準(zhǔn)性不足而沒有作為評估標(biāo)準(zhǔn)被廣泛應(yīng)用，如果沒有相應(yīng)的DCE-MRI圖像進行相關(guān)性分析，DWI可能無法檢測殘留的微小腫瘤。一項對144例未經(jīng)過任何手術(shù)或化療的乳腺癌患者數(shù)據(jù)的回顧性研究表明，在預(yù)測病理組織學(xué)分級方面，DCE-MRI的準(zhǔn)確性較高；而在預(yù)測Ki-67的表達(dá)方面，DWI優(yōu)于DCE-MRI，因此，DCE-MRI與DWI均可預(yù)測乳腺癌患者預(yù)后，且二者結(jié)合優(yōu)于單獨的成像，是目前最好的成像方式[33]。

4.3 體素內(nèi)不相干運動擴散成像(Intravoxel incoherent motion diffusion weighted imaging，IVIM-DWI)

IVIM-DWI是基于DWI發(fā)展起來的新技術(shù)，可同時反映組織內(nèi)水分子擴散和微循環(huán)灌注情況，比傳統(tǒng)DWI更有優(yōu)勢。其參數(shù)分別為灌注分?jǐn)?shù)(Perfusion fraction，f)，反映微循環(huán)灌注相關(guān)彌散在體素內(nèi)總彌散中所占比例，其大小與血容量相關(guān)；彌散系數(shù)(Diffusion coefficient，D)指單純水分子擴散；灌注相關(guān)彌散系數(shù)(Pseudodiffusion coefficient，D*)代表毛細(xì)血管灌注相關(guān)的擴散系數(shù)[34]。國內(nèi)一項研究對152例乳腺癌患者進行回顧性分析，發(fā)現(xiàn)D值與PR受體、HER-2受體及Ki-67的表達(dá)均呈負(fù)相關(guān)；而D*值與HER-2表達(dá)陽性呈正相關(guān)。Luminal A型乳腺癌的D值最高，三陰性乳腺癌的D值最低。D值與PR受體、HER-2受體及Ki-67的表達(dá)有一定的相關(guān)性；并且D值在區(qū)分不同分子亞型乳腺癌方面具有潛在的價值，因此可預(yù)測預(yù)后[35]。Kim等[36]應(yīng)用IVIM-DWI對46例Ⅱ期或Ⅲ期乳腺癌患者NAC效果進行了評估，將病人分為pCR組和非pCR組。運用全腫瘤直方圖分析獲取ADC值和IVIM參數(shù)(D值和f值)。得出結(jié)論為在pCR組中的ADC值或D值的增加值明顯高于非pCR組，ADC值或D值可用于預(yù)測乳腺癌患者對NAC的反應(yīng)。據(jù)報道，NAC后pCR組的f值顯著降低，并且隨著化療過程中微血管結(jié)構(gòu)減少，f值會更大程度降低[37]。預(yù)示IVIM中的f值改變可預(yù)測乳腺癌病人的預(yù)后及評估NAC反應(yīng)。IVIM作為DWI的一種新技術(shù)，可反映組織內(nèi)水分子擴散和微循環(huán)灌注情況，進而鑒別乳腺腫瘤的良惡性，并且在乳腺癌的分子分型、預(yù)后因素以及評價化療效果等方面也有一定的作用。但IVIM在乳腺癌掃描參數(shù)的規(guī)范、圖像分析模型的改進等方面仍需要進一步研究和探討[39]。

5 小結(jié)與展望

乳腺癌患者NAC過程中利用恰當(dāng)?shù)氖侄蝸碓u估療效及預(yù)測化療反應(yīng)是否可達(dá)到pCR具有重要的臨床意義，通過及時、準(zhǔn)確的評估以調(diào)整治療方案可避免過度治療，為患者提供最優(yōu)化治療方案以延長其PFS及OS，還可減輕患者心理壓力和經(jīng)濟壓力。對比各種影像檢查方法優(yōu)缺點，我們發(fā)現(xiàn)MRI在預(yù)測NAC反應(yīng)方面最精準(zhǔn)，對比增強超聲可反應(yīng)腫瘤早期血流灌注，敏感性高；PET-CT能評估腫瘤活性，一定程度上可預(yù)測化療反應(yīng)及pCR，同時也有費用高、空間分辨率低且易出現(xiàn)假陰性的缺陷；鉬靶因僅可通過腫塊影像學(xué)特征來評估療效，準(zhǔn)確性最低。由于研究數(shù)量不足，各影像學(xué)檢查手段的準(zhǔn)確性和可行性仍需進一步驗證。隨著影像技術(shù)的進一步發(fā)展和成熟，相關(guān)研究的不斷增加及深入，便捷、精準(zhǔn)的影像學(xué)檢查也將越來越廣泛的應(yīng)用于乳腺癌患者預(yù)后的預(yù)測及治療療效的評估。