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    P2X7受體在非小細胞肺癌中的表達及其臨床意義*

    2020-12-08 08:15:08吳丹耿爽胡軼
    中國現代醫(yī)學雜志 2020年22期
    關鍵詞:無瘤組織化學生存率

    吳丹,耿爽,胡軼

    (華中科技大學同濟醫(yī)學院附屬武漢中心醫(yī)院 呼吸與危重癥醫(yī)學科, 湖北 武漢 430014)

    肺癌是全球癌癥相關死亡的主要原因[1],非小細胞肺癌(non-small cell lung cancer, NSCLC)占肺癌的80%[2]。隨著早期診斷和治療方式的改進,NSCLC發(fā)病率有所下降,但5年生存率仍不盡人意[3]。尋找新的預后標志物,對改善NSCLC 預后尤為重要[4-5]。P2X7 受體是由位于12q24.31 位點的P2X7基因編碼的細胞膜外受體蛋白,相對分子質量約為120 kD,屬于P2X 受體家族成員,可由細胞外三磷酸腺苷激活[6-7]。P2X7R 與多種腫瘤遷移、侵襲及預后密切相關[8-9]。在胰腺癌中,P2X7R 表達可調節(jié)癌細胞存活和遷移,采用P2X7R 變構抑制劑可抑制胰腺癌細胞增殖和遷移[10-11]。然而P2X7R 在NSCLC 中的表達及預后鮮見報道且不完全[12-13]。本研究通過免疫組織化學法檢測NSCLC 患者癌組織中 P2X7R 的表達,并探討其臨床意義。

    1 資料與方法

    1.1 一般資料

    收集2012年1月—2014年1月在華中科技大學同濟醫(yī)學院附屬武漢中心醫(yī)院行肺癌切除術的118 例患者組織標本。所有病理標本在納入研究前經2 位病理醫(yī)師根據NSCLC 病理分期(TNM 分期第8 版)標準[14]重新確認,共30 例患者接受術前新輔助化學治療(以下簡稱化療)。術后患者均按美國國立綜合癌癥網絡(national comprehensive cancer network, NCCN)指南進行后續(xù)化療,未接受分子靶向治療。納入標準:患者均接受NSCLC 切除術;除NSCLC 外,不存在其他部位的惡性腫瘤;有完整的臨床病歷資料和隨訪信息;按照NCCN 指南原則進行治療。本研究通過醫(yī)院倫理委員會批準。

    1.2 方法

    1.2.1 臨床資料收集從患者病歷資料中提取臨床病理資料,包括患者性別、年齡、吸煙狀況、腫瘤大小、組織學類型、淋巴結轉移及TNM 分期。

    1.2.2 隨訪總生存時間定義為從術后至隨訪截止日或患者死亡時間的間隔。無瘤生存時間定義為從術后到首次隨訪發(fā)現復發(fā)或隨訪截止日的間隔。

    1.3 免疫組織化學染色

    將甲醛固定、石蠟包埋的病理組織切成4μm 厚切片,隨后將組織切片脫石蠟并在梯度乙醇中脫水。在pH 6.0 的乙二胺四乙酸緩沖液(武漢博士德生物公司)中煮沸3 min 行抗原修復。用3%過氧化氫(武漢博士德生物公司)淬滅內源性過氧化物酶活性30 min。使用P2X7R 單克隆抗體(英國Abcam 公司)在4℃條件下孵育過夜,然后與辣根過氧化物酶綴合的二抗(美國Sigma-Aldrich 公司)在37℃條件下孵育2 h,用辣根過氧化物酶和3,3'-二氨基聯苯胺色原溶液(武漢博士德生物公司)處理載玻片并用蘇木精復染。

    1.4 免疫組織化學評分

    通過評估染色強度和密度來確定免疫組織化學評分:采用陽性細胞百分比結合染色強度對P2X7R表達水平進行評分。染色強度評分:0 分為陰性;1 分為弱陽性;2 分為中度陽性;3 分為強陽性。P2X7R 陽性細胞的百分比評分:1 分為0%~10%;2 分 為>10% ~50%;3 分 為>50% ~80%;4 分為>80%~100%。將兩者得分相乘,計算出總得分,分值從0 ~12 不等??偟梅帧? 分為P2X7R 低表達;≥4 分為P2X7R 高表達。其中,P2X7R 低表達組46 例,高表達組72 例。

    1.5 統計學方法

    數據分析采用SPSS 19.0 統計軟件。計數資料以率(%)表示,比較用χ2檢驗;Kaplan-Meier 法繪制生存曲線,比較用Log-rank χ2檢驗,Cox 比例風險模型用于預后分析,P<0.05 為差異有統計學意義。

    2 結果

    2.1 NSCLC 組織中P2X7R 蛋白的表達

    NSCLC 組織中P2X7R 蛋白陽性染色主要定位于NSCLC 細胞質和細胞膜上,72 例(61.0%)癌組織中P2X7R 呈高表達;46 例(39.0%)癌組織中P2X7R 呈低表達。見圖1。

    圖1 NSCLC 組織中P2X7R 蛋白的表達(免疫組織化學染色×400)

    2.2 不同影響因素下P2X7R 蛋白高表達率比較

    不同性別、年齡、腫瘤大小、吸煙狀態(tài)、組織學類型、術前新輔助化療及術后化療患者的P2X7R 蛋白高表達率比較,差異無統計學意義(P>0.05);而不同TNM 分期及有無淋巴結轉移患者的P2X7R 蛋白高表達率比較,差異有統計學意義(P<0.05)。見表1。

    2.3 NSCLC 組織中P2X7R 蛋白表達與預后的關系

    Kaplan-Meier 生存分析結果顯示,P2X7R 高表達組與低表達組無瘤生存率及總生存率比較,經Log-rank χ2檢驗,差異有統計學意義(χ2=5.687 和14.687,均P=0.000),P2X7R 高表達組均低于P2X7R低表達組。P2X7R 高表達組5年無瘤生存率為18.1%,P2X7R 低表達組5年無瘤生存率為25.1%,經χ2檢驗,差異有統計學意義(χ2=9.254,P=0.000),P2X7R 高表達組低于P2X7R 低表達組。P2X7R 高表達組5年總生存率為23.3%,P2X7R 低表達組5年總生存率為30.1%,經χ2檢驗,差異有統計學意義(χ2=13.721,P=0.000),P2X7R 高表達組低于P2X7R 低表達組。見圖2。

    表1 不同影響因素下P2X7R 蛋白高表達率比較(n =118)

    2.4 影響NSCLC 患者無瘤生存率的單因素和多因素分析

    單因素Cox 比例風險模型分析顯示,P2X7R 表達、TNM 分期及淋巴結轉移是影響NSCLC 患者無瘤生存率的危險因素(P<0.05)。多因素Cox 比例風險模型分析表明,P2X7R 表達及TNM 分期是影響NSCLC 患者無瘤生存率的獨立危險因素(P<0.05)。見表2。

    圖2 P2X7R 高、低表達組無瘤生存率和總生存率比較

    表2 多因素Cox 比例風險模型分析影響患者無瘤生存率的因素參數

    2.5 影響NSCLC 患者總生存率的單因素和多因素分析

    單因素Cox 比例風險模型分析顯示,P2X7R 表達、TNM 分期及淋巴結轉移是影響NSCLC 患者總生存率的危險因素(P<0.05)。多因素Cox 比例風險模型分析表明,P2X7R 表達及TNM 分期是影響NSCLC 患者總生存率的獨立危險因素(P<0.05)。見表3。

    表3 多因素Cox 比例風險模型分析影響患者總生存率的因素參數

    3 討論

    在我國肺癌發(fā)病率和死亡率均居惡性腫瘤的第1 位[15],相對于西方發(fā)達國家,我國NSCLC 病死率更高,且呈逐年上升趨勢[16-17]。P2X7R 在人體多種細胞中表達,其中以干細胞、神經膠質細胞及內皮細胞表達最為顯著,參與調節(jié)炎癥、細胞增殖和凋亡、代謝及吞噬[18]。

    本研究發(fā)現,118 例患者中61.0%的患者P2X7R呈高表達;39.0%患者P2X7R 呈低表達,這與最近報道結果類似[19]。有學者采用免疫組織化學和聚合酶鏈反應檢測94 例結直腸癌中P2X7R 的表達,發(fā)現高表達51 例,低表達43 例,結果顯示在不同腫瘤組織中P2X7R 存在表達差異[19]。本研究結果發(fā)現,NSCLC 組織中的P2X7R 表達水平與TNM 分期和淋巴結轉移相關,而與性別、年齡、腫瘤大小、吸煙狀態(tài)及組織學類型無關。BOLDRINI 等[13]報道,并未發(fā)現P2X7R 蛋白表達與臨床病理因素有相關性,原因可能與其研究所用的樣本量偏少及病理類型的異質性有關。

    有研究報道,NSCLC 的TNM 分期和淋巴結轉移與患者疾病嚴重程度和腫瘤細胞侵襲性密切相關[4]。上述結果顯示,P2X7R 高表達的NSCLC 患者惡性程度更高。通過Kaplan-Meier 生存分析發(fā)現,P2X7R高表達的NSCLC 患者預后劣于P2X7R 低表達患者。Cox 比例風險模型分析提示,P2X7R 表達為影響無瘤生存率和總生存率的獨立危險因素。BOLDRINI 等[12]報道,P2X7R mRNA 的表達與NSCLC 預后相關,P2X7R mRNA 高表達的NSCLC 患者預后不良,與本研究結果類似。有文獻報道,在結直腸癌患者中P2X7R 高表達為影響結直腸癌術后患者總生存率的獨立危險因素[19]。盡管文獻報道在乳腺癌和前列腺癌的動物實驗中均發(fā)現P2X7R 表達增強,但并沒有P2X7R 表達與預后關系的報道[20-22]。

    P2X7R 高表達導致NSCLC 臨床預后不佳的機制尚不清楚。其機制可能為:①在體外培養(yǎng)的前列腺癌細胞系中P2X7R 通過激活三磷酸腺苷參與上皮間質轉化(epithelial to mesenchymal transition, EMT)[20],而EMT 是NSCLC 發(fā)生、發(fā)展的關鍵步驟[21],P2X7R 可能通過影響EMT 而影響NSCLC 的進展;②P2X7R高表達可誘導癌細胞侵襲和轉移,在體外培養(yǎng)的乳腺癌細胞系中,P2X7R 高表達或沉默分別促進或抑制乳腺癌細胞增殖能力[22];③新血管形成是大多數腫瘤進展和轉移的先決條件,在胰腺癌模型中發(fā)現P2X7R高表達可促進胰腺癌細胞中新生血管形成[23-24],其是否通過促進腫瘤血管生成參與腫瘤進展值得進一步研究。

    本研究為單中心的回顧性研究,納入病例數較少,尚需要多中心大樣本研究來證實本研究結論;同時P2X7R 影響NSCLC 患者預后的分子機制尚需要進一步研究。

    綜上所述,本研究發(fā)現NSCLC 組織中P2X7R高表達與患者惡性臨床病理特征及預后不良相關,P2X7R 高表達是NSCLC 患者預后不良的獨立危險因素。

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