新型冠狀病毒導(dǎo)致腦血管疾病相關(guān)機(jī)制探討

顧聰，吳雪純，曹勇軍，劉春風(fēng)，張霞

2019冠狀病毒?。╟oronavirus disease 2019，COVID-19）已成為人類社會(huì)迄今為止面臨的最大挑戰(zhàn)之一[1]。該疾病是由嚴(yán)重急性呼吸綜合征冠狀病毒-2（severe acute respiratory syndrome coronavirus 2，SARS-CoV-2）（即新型冠狀病毒）所引起，SARS-CoV-2與嚴(yán)重急性呼吸綜合征（severe acute respiratory syndrome，SARS）及中東呼吸綜合征（Middle East respiratory syndrome，MERS）病毒同屬β屬B亞群[2]。SARS-CoV-2與SARSCoV能通過相同的受體即血管緊張素轉(zhuǎn)化酶2（angiotensin converting enzyme 2，ACE2）感染目標(biāo)細(xì)胞[3-4]，但SARS-CoV-2的刺突糖蛋白與ACE2的結(jié)合親和力比SARS-CoV高10～20倍，這導(dǎo)致SARS-CoV-2更容易在人與人之間傳播[5]。

COVID-19患者臨床表現(xiàn)以呼吸系統(tǒng)癥狀為主，如發(fā)熱、干咳、呼吸急促、咽痛、疲乏及周身疼痛等[6]。嚴(yán)重者還會(huì)出現(xiàn)持續(xù)的胸悶胸痛、呼吸困難、譫妄和面唇發(fā)紫[7]。此外，近期的一些研究發(fā)現(xiàn)COVID-19患者還會(huì)出現(xiàn)一些神經(jīng)系統(tǒng)癥狀，如頭痛、意識(shí)混亂、感覺異常和卒中等[8-9]。還有研究報(bào)道COVID-19患者會(huì)出現(xiàn)腦組織水腫、神經(jīng)元退化及累及中樞神經(jīng)系統(tǒng)的病毒性腦炎等[10-11]。這些結(jié)果提示COVID-19可能對(duì)腦血管系統(tǒng)造成影響，因此本文對(duì)COVID-19患者腦血管病的表現(xiàn)和可能機(jī)制進(jìn)行綜述，以期更好地指導(dǎo)臨床診療。

1 新型冠狀病毒感染與腦血管病

現(xiàn)有證據(jù)表明COVID-19感染和卒中之間存在密切的關(guān)系，但還需更多的證據(jù)來明確卒中與COVID-19之間的因果關(guān)系。既往有研究發(fā)現(xiàn)呼吸系統(tǒng)相關(guān)感染可能是急性腦血管病的一個(gè)危險(xiǎn)因素[12-13]。流感病毒會(huì)通過引發(fā)炎癥瀑布加重腦缺血損傷，同時(shí)增加溶栓相關(guān)腦出血的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[14]。MERS-CoV也可能會(huì)引發(fā)缺血性卒中、癱瘓和意識(shí)障礙等表現(xiàn)[15]。目前有研究提示卒中也可能是COVID-19感染的并發(fā)癥[16]。

SARS-CoV-2的遺傳物質(zhì)與SARS-CoV有79.5%的同源性[17]，與MERS-CoV有50%的相似性[18]。部分COVID-19患者會(huì)表現(xiàn)為頭痛、頭暈、乏力、行走不穩(wěn)等癥狀甚至發(fā)生出血性和缺血性卒中，而沒有典型的COVID-19癥狀。一項(xiàng)回顧性觀察研究發(fā)現(xiàn)221例SARS-CoV-2感染患者中5%表現(xiàn)為急性缺血性卒中，0.5%出現(xiàn)腦靜脈竇血栓，0.5%為腦出血[19]。Mao等[20]報(bào)道來自武漢協(xié)和醫(yī)院3個(gè)治療中心的214例COVID-19患者中6例（2.8%）發(fā)生卒中，其中5例（2.3%）為缺血性卒中，1例（0.5%）為腦出血。Yaghi等[21]總結(jié)了紐約州2020年3-4月3556例COVID-19感染住院患者的數(shù)據(jù)發(fā)現(xiàn)，32例患者發(fā)生了缺血性卒中，發(fā)生率為0.9%，遠(yuǎn)低于中國的數(shù)據(jù)。作者認(rèn)為原因尚不清楚，可能和納入人群樣本的差異有關(guān)。還有些研究囊括了出血性卒中和靜脈竇血栓患者，這也可能會(huì)帶來COVID-19人群缺血性卒中發(fā)生率的差異。另外，氣管插管和鎮(zhèn)靜的COVID-19患者，其缺血性卒中癥狀可能會(huì)被掩蓋，從而導(dǎo)致缺血性卒中發(fā)生率被低估[21]。而另一項(xiàng)來自紐約市兩家教學(xué)醫(yī)院的回顧性隊(duì)列研究則發(fā)現(xiàn)因COVID-19肺炎于急診科就診或住院治療的1916例成人患者中約1.6%發(fā)生了缺血性卒中[22]。Shahjouei等[23]納入11個(gè)城市65個(gè)地區(qū)17 799例COVID-19住院患者發(fā)現(xiàn)156例患者發(fā)生卒中，其中有123例缺血性卒中，27例腦出血/蛛網(wǎng)膜下腔出血和6例腦靜脈竇血栓，最終報(bào)道卒中發(fā)生率為0.5%，高衛(wèi)生費(fèi)用國家的卒中發(fā)生率為0.7%[23]。但到目前為止，對(duì)COVID-19肺炎相關(guān)卒中的研究均為觀察性和回顧性，還沒有對(duì)發(fā)生新冠肺炎后卒中風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行評(píng)估的研究[24-25]。

重癥COVID-19及合并腦血管病危險(xiǎn)因素如高血壓、糖尿病和既往卒中史的患者更容易發(fā)生卒中。一項(xiàng)武漢的回顧性病例研究報(bào)道重癥COVID-19患者較非重癥患者更易發(fā)生卒中[5.7%（4例缺血性卒中+1例腦出血）vs0.8%（1例缺血性卒中）][20]。機(jī)械通氣和存在缺血性心臟病是卒中的兩大預(yù)測因素[23]。并且既往有卒中病史的患者發(fā)生重癥COVID-19肺炎的風(fēng)險(xiǎn)和病死率均高于無卒中病史者，這也給臨床提供了一個(gè)重要信息，即在此次新冠肺炎危機(jī)中，需要采取預(yù)防措施來保護(hù)和減少既往卒中患者COVID-19的傳播[26]。

盡管一些證據(jù)表明SARS-CoV-2感染患者腦血管病發(fā)生率增高，但在世界卒中組織調(diào)查中，包括智利、哥倫比亞、伊朗、希臘、英國、比利時(shí)和意大利在內(nèi)的多個(gè)國家均顯示急性卒中的人數(shù)明顯減少[27]。與此同時(shí)新澤西州的卒中中心也報(bào)道疫情期間新發(fā)卒中診斷人數(shù)平均下降38%[28]。作者認(rèn)為可能是由于輕癥卒中患者尋求醫(yī)療幫助減少，患者擔(dān)心疫情期間去醫(yī)院會(huì)增加感染新冠病毒的風(fēng)險(xiǎn)[27]。

2 新型冠狀病毒相關(guān)卒中的臨床特點(diǎn)

有研究表明發(fā)生卒中的COVID-19患者年齡更大，更易發(fā)展為重癥COVID-19，有更多的心血管危險(xiǎn)因素，CRP和D-二聚體濃度更高[29]。一項(xiàng)比較COVID-19重癥和非重癥患者合并癥發(fā)生率的薈萃研究發(fā)現(xiàn)，重癥患者高血壓、心腦血管疾病和糖尿病的發(fā)病率分別約為非重癥患者的2倍、3倍和2倍[20]。另一項(xiàng)包含1558例患者的薈萃研究顯示，高血壓、糖尿病、慢性阻塞性肺病、心腦血管疾病均為重癥COVID-19的危險(xiǎn)因素[30]。Gaurav等[31]指出既往有卒中病史的患者，發(fā)生重癥COVID-19的風(fēng)險(xiǎn)增加了約2.5倍，但死亡率并未增高。合并COVID-19和卒中的患者住院期間死亡率明顯高于同期和歷史卒中住院患者[21]。通常合并腦血管病的COVID-19患者高血壓患病率高，糖尿病患者感染COVID-19后卒中的風(fēng)險(xiǎn)也會(huì)增高。肥胖本身也是得COVID-19的一個(gè)危險(xiǎn)因素[32-33]。而高血壓、糖尿病和肥胖是COVID-19患者罹患心腦血管疾病的主要危險(xiǎn)因素。

COVID-19從出現(xiàn)感染癥狀到發(fā)生卒中平均時(shí)間為10 d。中國人群波動(dòng)在1～29 d[19]，而美國人群在5～16.5 d[21]。一項(xiàng)英國的系列病例報(bào)道則指出大部分COVID-19相關(guān)的缺血性卒中發(fā)病延遲，但在COVID-19的早期和晚期均可能發(fā)生[34]。性別分布則似乎以男性為主，紐約州的研究指出71.9%的卒中人群為男性[21]，而中國的數(shù)據(jù)則顯示男性占54.5%[19]。納入五大洲11個(gè)城市17 799例患者的Meta分析表明156例卒中患者中109例為男性，比例為69.9%[23]。

同樣，研究者也探討了CO V I D-19 相關(guān)缺血性卒中的病因分型。美國學(xué)者發(fā)現(xiàn)COVID-19相關(guān)缺血性卒中患者中隱源性卒中的比例明顯增高，和同期卒中患者相比為65.6%vs30.4%，和歷史同期卒中患者相比則為65.6%vs25.0%[21]。武漢的數(shù)據(jù)則顯示10例缺血性卒中患者中5例為大動(dòng)脈粥樣硬化型，2例為小血管閉塞，3例為心源性栓塞[19]。有Meta分析根據(jù)卒中患者腦部MRI影像特點(diǎn)發(fā)現(xiàn)7.5%為腔隙性梗死，72.5%的患者則與栓塞或動(dòng)脈粥樣硬化相關(guān)，還有20.0%為分水嶺型或無法分類型[23]。綜上似乎COVID-19相關(guān)缺血性卒中病因以大動(dòng)脈粥樣硬化和栓塞為主。

英國學(xué)者報(bào)道了連續(xù)6例合并缺血性卒中和COVID-19的患者，均為大血管閉塞型，年齡分布在53～83歲，作者認(rèn)為伴隨COVID-19感染的急性缺血性卒中有其獨(dú)特的臨床特點(diǎn)，而帶來診斷和治療的不同[34]。新澤西州一家醫(yī)院的調(diào)查發(fā)現(xiàn)COVID-19期間的卒中患者皮層癥狀更多，表現(xiàn)為大血管病變卒中的患者比例為疫情前的2倍[28]。伊朗的Sharifi-Razavi等[35]也報(bào)道了3例分別為88歲、85歲和55歲的COVID-19合并缺血性卒中患者，也均為大動(dòng)脈病變型卒中。部分缺血性卒中患者還會(huì)合并靜脈血栓形成，甚至在抗凝期間也會(huì)出現(xiàn)新發(fā)腦梗死。在年輕COVID-19患者中，大血管病變卒中似乎更是其表現(xiàn)特征。紐約州西奈山衛(wèi)生系統(tǒng)報(bào)道了5例＜50歲的COVID-19患者出現(xiàn)了大血管病變?nèi)毖宰渲小Ｆ渲?例既往體健的33歲青年女性因咳嗽、頭痛、寒戰(zhàn)一周，進(jìn)行性言語不清、左肢乏力麻木28 h入院，入院時(shí)NIHSS評(píng)分為19分，CT及CTA顯示為右側(cè)大腦中動(dòng)脈部分梗死，右側(cè)頸內(nèi)動(dòng)脈起始處血栓形成，造成部分堵塞。起始抗血小板治療之后換為抗凝治療，10 d后復(fù)查CTA血栓完全溶解，心電圖及頭頸部影像學(xué)評(píng)估未發(fā)現(xiàn)血栓來源。該衛(wèi)生系統(tǒng)在3月23日-4月7日2周左右就出現(xiàn)了5例＜50歲的新發(fā)大血管病變?nèi)毖宰渲?，而在過去12個(gè)月中，每2周平均只出現(xiàn)0.73例＜50歲的大血管病變型卒中[9]。但Ashrafi等[36]則報(bào)道了6例＜55歲的年輕患者，其NIHSS評(píng)分為10.16±7.13（5～24）分，只有一例通過經(jīng)顱彩色雙功能超聲檢查（transcranial color-coded duplex ultrasonography，TCCS）發(fā)現(xiàn)左側(cè)大腦中動(dòng)脈閉塞，其余患者則沒發(fā)現(xiàn)明確大血管閉塞表現(xiàn)，作者分析和紐約州西奈山衛(wèi)生系統(tǒng)報(bào)道的患者相比，該研究的患者為非重癥COVID-19患者，因此不能排除該結(jié)果與腦血管病變的嚴(yán)重程度相關(guān)。也有研究者認(rèn)為紐約州西奈山衛(wèi)生系統(tǒng)報(bào)道的5例大血管病變的缺血性卒中患者，沒有提供95%CI，而且只在16 d的時(shí)間段選擇患者，使結(jié)果的科學(xué)性嚴(yán)謹(jǐn)性大打折扣。同時(shí)5例患者中3例合并既往卒中史、高脂血癥、高血壓等危險(xiǎn)因素，也沒進(jìn)行完整的卒中病因篩查，因此卒中和COVID-19之間的關(guān)系還不能完全肯定，需要進(jìn)一步探索[37]。

3 新型冠狀病毒相關(guān)腦血管病病理及可能機(jī)制

SARS-CoV通過細(xì)胞上的ACE2受體感染目標(biāo)細(xì)胞。SARS-CoV-2能夠通過ACE2受體進(jìn)入所有表達(dá)ACE2受體的細(xì)胞中，而無法進(jìn)入不表達(dá)ACE2受體的細(xì)胞，這表明ACE2可能同樣是SARS-CoV-2的細(xì)胞受體[38-39]。ACE2信號(hào)通路可以降低血壓。有研究認(rèn)為，感染SARSCoV-2會(huì)降低ACE2的表達(dá)，破壞ACE2的功能，從而使患者的血壓升高增加卒中的風(fēng)險(xiǎn)[40]。

COVID-19患者通常存在凝血功能障礙、高凝或凝血酶原時(shí)間延長，從而導(dǎo)致血栓事件的發(fā)生[41]。德國漢堡Dominic團(tuán)隊(duì)對(duì)死于COVID-19的12例患者進(jìn)行尸檢，發(fā)現(xiàn)12例患者中有7例（58%）存在深靜脈血栓形成[42]。一項(xiàng)取栓研究也觀察到缺血性卒中患者血栓負(fù)荷明顯重于疫情前患者。在6例接受取栓治療的COVID-19患者中，4例（67%）存在串聯(lián)閉塞或多發(fā)動(dòng)脈閉塞，而疫情前同期這類患者的比例只有15%[43]。研究提示COVID-19患者，尤其是重癥患者存在多種抗凝、促凝因子表達(dá)紊亂。絕大多數(shù)COVID-19患者合并D-二聚體水平升高，并且D-二聚體水平升高與重癥COVID-19及機(jī)械通氣、死亡等復(fù)合終點(diǎn)事件發(fā)生相關(guān)[26]。超過70%的患者也合并纖維蛋白原水平的升高?？鼓蜃尤绲鞍證、蛋白S和抗凝血酶表達(dá)降低，多種促凝因子如Ⅷ因子等被激活。尤其值得注意的是部分患者會(huì)出現(xiàn)抗磷脂抗體的表達(dá)，研究提示似乎抗磷脂抗體的表達(dá)和缺血性卒中的發(fā)生相關(guān)[44]。多種抗磷脂抗體的中度及高度表達(dá)有助于篩查發(fā)生腦梗死的高危COVID-19患者[45]。

血管內(nèi)皮細(xì)胞的炎癥反應(yīng)也會(huì)損傷血管結(jié)構(gòu)，從而造成缺血性或出血性卒中的發(fā)生。研究證實(shí)多種炎性疾病會(huì)增加卒中的風(fēng)險(xiǎn)，通常通過系統(tǒng)性炎癥、血栓形成或血管炎促成[46-47]。而SARS-CoV-1死亡患者的尸檢結(jié)果提示患者腦部存在血管炎和小靜脈炎癥[48]。對(duì)于輕中癥COVID-19患者，還存在其他的發(fā)病機(jī)制，如病毒直接感染引發(fā)的腦血管炎癥，持續(xù)的炎癥誘發(fā)動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的不穩(wěn)定，以及一過性的高血栓形成傾向[49]。

目前的證據(jù)顯示COVID-19患者并發(fā)腦出血的概率較低，且有可能存在繼發(fā)于嚴(yán)重腦水腫的假性蛛網(wǎng)膜下腔出血，因此必要時(shí)可以通過腰椎穿刺來明確患者是真性出血還是假性出血[50-51]。荷蘭的Aurelie團(tuán)隊(duì)[52]報(bào)道了3例顱腦腫瘤合并COVID-19的患者，出于病情需要3例患者均于2020年4月接受了腦組織活檢，3例患者術(shù)后均出現(xiàn)了彌漫性腦實(shí)質(zhì)內(nèi)出血，然而同期28例神經(jīng)腫瘤非COVID-19患者均順利完成了活檢手術(shù)，這似乎表明活躍的COVID-19狀態(tài)與較高的腦出血風(fēng)險(xiǎn)有關(guān)。推測是因?yàn)镃OVID-19患者出現(xiàn)凝血功能障礙，凝血酶原時(shí)間延長，從而增加了腦出血的風(fēng)險(xiǎn)[40，53]。同時(shí)SARS-CoV-2通過結(jié)合和下調(diào)ACE2從而降低血管緊張素Ⅱ轉(zhuǎn)化為其他血管緊張素（Ⅰ，Ⅲ～Ⅶ）。高血管緊張素Ⅱ水平會(huì)使血管收縮，增加外周血管阻力，從而引起腦內(nèi)血管的破裂[54]。另外，在亞洲人群中，ACE基因多態(tài)性也與顱內(nèi)出血風(fēng)險(xiǎn)增高有關(guān)[55]。

SARS-CoV-2作為新發(fā)現(xiàn)的病毒，目前仍缺乏對(duì)其全面的病理生理學(xué)機(jī)制研究，尤其對(duì)心腦血管疾病的影響還未完全了解，還有待進(jìn)一步的臨床和基礎(chǔ)研究探討二者的聯(lián)系和機(jī)制。希望通過本文增強(qiáng)臨床一線工作者對(duì)腦血管病患者的關(guān)注，并為其并發(fā)癥、用藥、診治提供參考和依據(jù)。

【點(diǎn)睛】COVID-19患者腦血管病發(fā)病機(jī)制以栓塞和大動(dòng)脈粥樣硬化為主，病毒與血管緊張素轉(zhuǎn)化酶2受體的相互作用、炎癥反應(yīng)和凝血紊亂等在COVID-19相關(guān)卒中發(fā)病中可能發(fā)揮作用。