粘液性乳腺癌的臨床研究進(jìn)展

張 銳 李志高

粘液性乳腺癌(Mucinous breast carcinoma，MBC)是一種比較特殊的乳腺癌亞型，也稱為膠質(zhì)樣癌，約占所有惡性乳腺癌病例的1%～6%[1-3]。Geschickter和Baltimorel在1938年首次將MBC分為單純型和混合型，提出了腫瘤粘液的特征與預(yù)后相關(guān)。MBC是一種侵襲性腫瘤，腫瘤細(xì)胞群漂浮在細(xì)胞外黏液池中。其通常見于老年和絕經(jīng)后女性，一般認(rèn)為預(yù)后良好，生存率高，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率低。MBC的確診和分類主要基于組織病理學(xué)檢查。根據(jù)世界衛(wèi)生組織出版的第四版乳腺腫瘤組織學(xué)分類，MBC被列為特殊類型的乳腺癌。

1 臨床特征

MBC好發(fā)于老年女性和絕經(jīng)后女性，其在國外發(fā)病率約為1%～7%[4]，國內(nèi)發(fā)病率約為1.8%～5.3%[5]，極少見于男性，35歲以下的乳腺癌患者病理分型很少為單純型乳腺粘液癌(Pure mucinous breast carcinoma，PMBC)[6]。MBC的觸診常表現(xiàn)為無痛性活動(dòng)性尚可的腫塊，乳腺鉬靶表現(xiàn)為局限性和分葉狀非良性鈣化灶。在超聲檢查中，MBC通常表現(xiàn)為復(fù)雜的腫塊，多為囊實(shí)性混合，血管分布及血流信號(hào)均有不同程度的加強(qiáng)[7]。在磁共振成像上，MBC特點(diǎn)為具有小葉形狀病灶、邊緣或異質(zhì)增強(qiáng)以及T2WI圖像上均勻增強(qiáng)的高信號(hào)影[8]。PMBC和混合型乳腺粘液癌(Mixed mucinous breast carcinoma，MMBC)的臨床特征并無明顯差異，兩種亞型的區(qū)別在于腫瘤組織細(xì)胞中具有不同的粘蛋白含量。世界衛(wèi)生組織對(duì)MBC的分類是將細(xì)胞外的粘蛋白成分占腫瘤組織至少90%定義為PMBC，含有50%～90%的粘蛋白成分定義為MMBC。PMBC組織鏡下常見特征為圓形或橢圓形病變，富含的大量胞外黏液限制了癌細(xì)胞向瘤外組織浸潤，Conant等[9]發(fā)現(xiàn)粘蛋白含量和MRI影像學(xué)表現(xiàn)存在黏液量越多T2WI信號(hào)強(qiáng)度越高的特點(diǎn)。而黏液含量相對(duì)較少的MMBC由于癌細(xì)胞浸潤成分較多常表現(xiàn)為T2WI信號(hào)混雜，依據(jù)黏液成分和癌浸潤成分的比例差異呈現(xiàn)出不同的信號(hào)持續(xù)增強(qiáng)狀態(tài)，具有邊緣不清和邊界不規(guī)則的典型惡性征象。MBC腫瘤切面呈透明或半透明凝膠狀表現(xiàn)，PMBC中位直徑為1.9 cm(1.5～2.7 cm)，MMBC中位直徑為1.4 cm(1.1～2.0 cm)，確診分型依賴于病理學(xué)顯微鏡檢查及免疫組化[10]。該腫瘤組織形態(tài)鏡下表現(xiàn)為大量胞外黏液中漂浮有實(shí)性或囊性的團(tuán)狀、條索狀、腺管狀、篩狀等結(jié)構(gòu)灶。癌細(xì)胞大小無明顯差別，異型性明顯，核分裂象易見，MMBC中可見浸潤性導(dǎo)管癌成分[11]。MBC的生長方式分為局限型和彌漫型兩種。局限型特點(diǎn)為瘤組織由纖維組織分隔成大小不等的黏液池，瘤細(xì)胞排列成腺樣結(jié)構(gòu)漂浮于黏液池內(nèi)，細(xì)胞大小一致。彌漫型特點(diǎn)為組織中粘蛋白位于細(xì)胞內(nèi)，癌細(xì)胞呈印戒狀，彌漫性或不明顯的巢狀分布浸潤于纖維組織內(nèi)。黏液池被纖維組織分隔，腫瘤周邊也有纖維組織間隔，這可能是阻止癌細(xì)胞擴(kuò)散的一個(gè)因素[12]。

2 免疫表型

MBC免疫表型具有雌激素受體(Estrogen receptor，ER)和孕激素受體(Progesterone receptor，PR)高表達(dá)，雄激素受體(Androgen receptor，AR)表達(dá)水平較低，原癌基因人類表皮生長因子受體2(Human epidermalgrowth factor receptor-2，HER-2)、C-erbB-2低表達(dá)，核抗原Ki-67陽性指數(shù)不高的特點(diǎn)[13]。最新研究表明巨大囊腫病液體蛋白-15(Gross cystic disease fluid protein 15，GCDFP-15)在PMBC中的表達(dá)較MMBC更為普遍，或可用于亞型分類的確認(rèn)鑒別。HER-2高表達(dá)則多見于MMBC[14]。De等[15]研究發(fā)現(xiàn)MBC組織中雌激素受體β表達(dá)與患者淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移相關(guān)，受體β的表達(dá)具有潛在的預(yù)測(cè)和預(yù)后價(jià)值。Rosen等[16]報(bào)道具有大細(xì)胞簇的MBC多為MMBC，表現(xiàn)出頻繁的神經(jīng)內(nèi)分泌分化，具有大量胞外粘蛋白的PMBC代表經(jīng)典的非內(nèi)分泌類型，神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤中高表達(dá)的突觸素或嗜鉻粒蛋白可作為MMBC的新標(biāo)志物。Garcia等[17]研究發(fā)現(xiàn)PMBC免疫組化結(jié)果存在粘蛋白Mucin 2和多功能β-連環(huán)蛋白等腸道標(biāo)志物的分化表達(dá)，且所有研究樣本中多功能β-連環(huán)蛋白表達(dá)均為陽性，具有明顯的特異性。

3 基因組學(xué)

Pareja等[18]提出紅系特異核蛋白轉(zhuǎn)錄因子3(Gata binding protein 3，GATA3)、組蛋白甲基化轉(zhuǎn)移酶2C(Lysine-k-specific methyltransferase 2c，KMT2C)和促分裂原活化蛋白激酶的激酶的激酶1(Mitogen-activated protein kinase kinase kinase 1，MAP3K1)是PMBC中突變最頻繁的基因和產(chǎn)物，MMBC成分復(fù)雜基因組學(xué)表達(dá)機(jī)制不明有待進(jìn)一步研究。與其他病理類型不同但免疫組化均表現(xiàn)為ER陽性且HER-2陰性的乳腺癌相比，MBC的磷脂酰肌醇激酶3催化亞單位α基因(Phosphatidylinositol 3 kinase catalytic alpha polypeptide gene，PIK3CA)和腫瘤蛋白p53基因(Tumor protein p53，TP53)突變率較低，其基因表達(dá)譜比非特殊類型的浸潤性導(dǎo)管癌(Invasive ductal carcinoma-no special type，IDC-NST)更均一。PMBC持續(xù)表達(dá)ER，缺乏HER-2表達(dá)，較少發(fā)生染色體1q和16p的增益以及染色體16q和22q的缺失，與IDC-NST相比表現(xiàn)出低水平的遺傳不穩(wěn)定性。MMBC一般同時(shí)發(fā)生染色體1q的增益和16q的缺失，具有IDC-NST的標(biāo)志性遺傳特征。免疫組化結(jié)果分析具有IDC-NST成分的MMBC在分子水平上與PMBC非常相似，提示該類MMBC可能是由PMBC演變而來，而不是IDC-NST的變異型[19]。Wilms腫瘤基因1(Wilms tumor 1，WT1)是一種控制其他基因表達(dá)的轉(zhuǎn)錄因子，該基因突變會(huì)導(dǎo)致細(xì)胞功能的異常，包括誘發(fā)腫瘤[20]。Domfeh等[21]研究表明WT1表達(dá)水平在MBC的黏液組分和非黏液組分中相近，其他病理類型的乳腺癌組織中均未表達(dá)。

4 鑒別診斷

4.1 大汗腺癌

腫瘤細(xì)胞為立方形或柱狀細(xì)胞，有豐富的嗜酸性顆粒狀細(xì)胞質(zhì)，部分胞漿可呈空泡狀，頂漿突起比較常見，圓形細(xì)胞核，核質(zhì)比低，染色質(zhì)蒼白，核仁明顯。腫瘤組織ER、PR、神經(jīng)特異性蛋白S-100多數(shù)表達(dá)為陰性，細(xì)胞角蛋白CK、GCDFP-15部分表達(dá)為陽性[22]。

4.2 腺樣囊性癌

腺樣囊性癌是一種罕見的三陰性乳腺癌，其特征為MYB-NFIB融合基因[23]。組織由腺上皮和肌上皮細(xì)胞組成，其假腺腔結(jié)構(gòu)中含有基底細(xì)胞和透明小體。免疫組化染色結(jié)果為上皮細(xì)胞角蛋白CK5/6和CK7陽性、肌上皮細(xì)胞標(biāo)志物p63和酪氨酸激酶生長因子受體蛋白CD117陽性，具有很高的特異性[24]。

4.3 髓樣癌

鏡下腫瘤組織邊界清楚，有推擠性邊緣，其腫瘤細(xì)胞呈合體細(xì)胞生長方式。腫瘤間質(zhì)成分缺乏，染色可觀察到有明顯的淋巴漿細(xì)胞浸潤[25]。免疫組織化學(xué)研究顯示存在ER、PR、HER-2、p53、Ki-67以及人類白細(xì)胞抗原(Human leukocyte antigen，HLA)受體，其中所有腫瘤ER、PR和HER-2表達(dá)均為陰性，p53和Ki-67陽性指數(shù)較高，HLA一般呈陽性[26]。

4.4 皮脂腺癌

腫瘤細(xì)胞組織呈實(shí)心的巢狀或葉狀分布，包括皮脂腺細(xì)胞和卵圓形或梭形細(xì)胞。皮脂腺樣腫瘤細(xì)胞群主要位于細(xì)胞巢或小葉的中心，為高分化的細(xì)胞類型并且富含液泡細(xì)胞質(zhì)。其他細(xì)胞群則由較小的卵圓形或梭形非液泡細(xì)胞組成，大多數(shù)位于細(xì)胞巢或小葉的周圍。乳腺皮脂腺癌具有ER、PR、p53和上皮膜抗原(Epithelial membrane antigen，EMA)陽性高表達(dá)以及HER-2和GCDFP-15陽性低表達(dá)的特點(diǎn)[27]。

5 治療和預(yù)后

目前MBC的治療包括手術(shù)治療、化學(xué)治療、內(nèi)分泌治療、放射治療、靶向治療在內(nèi)的綜合治療為主要方案，通過手術(shù)方法切除病灶依然是最重要的局部治療方式，并已從傳統(tǒng)的乳腺癌改良根治術(shù)逐步發(fā)展為乳房單純切除術(shù)聯(lián)合前哨淋巴結(jié)活檢術(shù)(Sentinel lymph node biopsy，SLNB)，并根據(jù)SLNB的結(jié)果決定是否進(jìn)行腋窩淋巴結(jié)清掃。對(duì)于PMBC患者一般保留腋窩淋巴結(jié)不做切除，而MMBC患者在手術(shù)治療時(shí)為達(dá)到預(yù)防和減少因淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移導(dǎo)致的預(yù)后不良，需特別注意腋窩淋巴結(jié)的清掃[28]。最新出版的2019美國國家綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)(National Comprehensive Cancer Network，NCCN)乳腺癌臨床實(shí)踐指南將MBC分為浸潤性乳腺癌中預(yù)后良好的組織型，依據(jù)其ER、PR高表達(dá)的特性，系統(tǒng)性輔助治療方案為分期pT1、pT2或pT3，和pN0或pN1mi的患者，其腫瘤<3 cm時(shí)考慮接受輔助內(nèi)分泌治療，腫瘤≥3 cm時(shí)需接受輔助內(nèi)分泌治療，同側(cè)腋窩發(fā)現(xiàn)1個(gè)或1個(gè)以上轉(zhuǎn)移灶>2 mm的淋巴結(jié)陽性時(shí)為輔助化療的適應(yīng)癥，需采用先化療后內(nèi)分泌治療的聯(lián)合方案行輔助治療，但70歲以上的患者需根據(jù)身體狀況決定是否接受化療。部分HER-2表達(dá)為陽性的MBC患者治療方案可按照激素受體陽性、HER-2陽性的浸潤性乳腺癌行輔助化療聯(lián)合曲妥珠單抗和內(nèi)分泌療法進(jìn)行治療。診斷時(shí)處于絕經(jīng)前患者應(yīng)服用5年他莫西芬或芳香化酶抑制劑，對(duì)于發(fā)病年齡輕、腫瘤級(jí)別高及淋巴結(jié)受累的絕經(jīng)前女性患者，應(yīng)考慮增加卵巢抑制治療；診斷時(shí)處于絕經(jīng)后患者可服用5年芳香化酶抑制劑后考慮是否繼續(xù)服用或先服用2～3年芳香化酶抑制劑后改服他莫西芬，完成5年內(nèi)分泌治療，對(duì)不能耐受芳香化酶抑制劑的女性患者選擇他莫西芬治療5年或10年。Goto等[29]報(bào)道表明，單藥來曲唑內(nèi)分泌療法已成功治療一例MBC術(shù)后并發(fā)多處肺轉(zhuǎn)移患者，有效延長了緩解期，能夠達(dá)到等同化療的療效。選擇行保乳術(shù)無論腋窩淋巴結(jié)是否陽性以及行全乳切除術(shù)有≥4個(gè)腋窩淋巴結(jié)陽性、1～3個(gè)腋窩淋巴結(jié)陽性合并高危因素、腋窩淋巴結(jié)陰性但腫瘤>5 cm、腋窩淋巴結(jié)陰性但腫瘤≤5 cm并獲得邊距<1 mm的陰性切緣和切緣陽性的患者均應(yīng)進(jìn)行輔助放療，為指南放療適應(yīng)癥。依據(jù)MBC免疫表型中HER-2低表達(dá)的特點(diǎn)，靶向治療較為少見，但仍有2.6%～9%的病例報(bào)道HER-2過表達(dá)，且接受曲妥珠單抗和帕妥珠單抗聯(lián)合新輔助化療后的患者，其腫瘤表現(xiàn)出病理完全緩解(Pathologic complete response，pCR)[30]。周期蛋白依賴性蛋白激酶4/6(Cyclin-dependent protein kinase 4/6，CDK4/6)作為細(xì)胞周期的關(guān)鍵調(diào)節(jié)因子，能夠觸發(fā)細(xì)胞周期從生長期向DNA復(fù)制期的轉(zhuǎn)變，近年來研發(fā)的新型靶向藥物CDK4/6抑制劑則將細(xì)胞周期阻滯于生長期，從而起到抑制腫瘤細(xì)胞增殖的作用，Seki等[31]的研究表明，免疫組化結(jié)果為ER表達(dá)陽性且HER-2表達(dá)陰性的轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者，內(nèi)分泌療法聯(lián)合CDK4/6抑制劑較內(nèi)分泌單一療法可使無進(jìn)展生存期得到明顯改善，不同病理亞型的乳腺癌治療效果不存在統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，或可用于治療轉(zhuǎn)移性MBC患者。相較于以上傳統(tǒng)的治療方法，以PD-L1抗體、CTLA-4抗體、免疫共刺激因子、腫瘤疫苗等免疫治療聯(lián)合其他治療方法的乳腺癌相關(guān)研究已廣泛開展。Dill等[32]研究發(fā)現(xiàn)，原發(fā)性MBC瘤體免疫組化未表達(dá)PD-L1且其基質(zhì)表達(dá)率僅為5%，因此以PD-L1抑制劑為主的免疫療法可能不是治療MBC的有效方式。

Zhang等[33]研究表明，MBC與非MBC患者相比，年齡、ER表達(dá)、PR表達(dá)和pN分期存在統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，具有好發(fā)于老年患者，ER、PR陽性率高，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率低，很少發(fā)生重要臟器轉(zhuǎn)移及預(yù)后好的特點(diǎn)。Skotnicki等[34]則將70例PMBC患者與40例MMBC患者的臨床特征、治療結(jié)果及生存預(yù)后進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，得出PMBC患者發(fā)生腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率明顯低于MMBC患者，術(shù)后化療、放療及內(nèi)分泌治療更常用于MMBC腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移數(shù)目較多患者，PMBC和MMBC手術(shù)治療后的10年無病生存率分別為85.7%和65.0%，顯示PMBC比MMBC的預(yù)后更好。因此，并非所有的MBC組織學(xué)類型預(yù)后均良好，應(yīng)根據(jù)亞型分類及患者具體情況制定適宜的治療方案。

6 小結(jié)和展望

MBC是一種特殊類型乳腺癌，現(xiàn)有的臨床研究結(jié)果已讓我們對(duì)其有了更加深刻的認(rèn)識(shí)。其組織形態(tài)易于辨認(rèn)，超聲、鉬靶和MRI檢查具有明顯特征，病理學(xué)檢查具有高度特異性，免疫組化主要表現(xiàn)為ER、PR陽性，HER-2陰性或低表達(dá)，新標(biāo)志物的發(fā)現(xiàn)如GCDFP-15、突觸素、嗜鉻粒蛋白、粘蛋白Mucin 2和多功能β-連環(huán)蛋白或可用于鑒別診斷此類乳腺癌，具有重要的參考價(jià)值?；蚪M學(xué)中GATA3、KMT2C、MAP3K1和WT1基因的突變?yōu)镸BC未來的研究指明了方向，對(duì)其深入了解可以發(fā)現(xiàn)新的診斷和治療方式，有助于患者獲得更多的治療信息并進(jìn)行個(gè)體化精準(zhǔn)治療。通過總結(jié)MBC的鑒別診斷、治療及預(yù)后，以提高對(duì)該腫瘤的認(rèn)識(shí)，豐富其不同亞型的具體治療方案和經(jīng)驗(yàn)，增強(qiáng)臨床工作上的診治，改善患者預(yù)后降低死亡率。隨著研究的深入，未來會(huì)有更多新進(jìn)展逐漸面世，完成MBC由癌癥疾病向慢性疾病的轉(zhuǎn)換。