腦微出血的臨床意義及其伴心房顫動時的抗凝治療決策進展

武冬冬，胡夏生，劉銀紅，蔣景文

（北京醫(yī)院保健醫(yī)療部神經(jīng)內(nèi)科 國家老年醫(yī)學中心 中國醫(yī)學科學院老年醫(yī)學研究院，北京 100730）

腦微出血（cerebral microbleed,CMB）是一種在磁共振成像（magnetic resonance imaging,MRI）梯度回波T2*（gradient recall echo T2*，GRE T2*）成像或MRI磁敏感加權(quán)成像（susceptibility weighted imaging，SWI）中表現(xiàn)為小圓形、均勻一致的低信號，直徑多不超過5 mm。1996年，Offenbacher等[1]最先提出了“微出血”的概念，隨后經(jīng)組織病理學與MRI征象間相關(guān)性的研究證實，腦小血管破裂出血所致的含鐵血黃素沉積是MRI圖像中所見多數(shù)CMB的病理基礎(chǔ)[2]。

CMB在老年人中很常見，在卒中患者中也越來越多地被檢測出。有研究報道，21%的健康人群和高達40%的80歲以上老年人中可以檢測到CMB；19%～83%的腦出血（intracerebral hemorrhage，ICH）患者以及35%的缺血性卒中（ischemic stroke,IS）患者均可檢測到CMB[3]。在無卒中或癡呆病史的患者中，高血壓可使CMB出現(xiàn)的風險增加4倍，糖尿病可使其出現(xiàn)的風險增加2倍[4]。在神經(jīng)病理學上，CMB是腦小血管病的重要標志之一，大多數(shù)CMB其實是病變小血管中紅細胞在腦實質(zhì)內(nèi)的不斷外滲[4]，但約有1/3的CMB可能涉及其他機制[2]。CMB的具體分類及可能的機制見表1[5]。

表1 CMB的分類和可能的機制

CMB已成為近年來腦血管病領(lǐng)域的研究熱點，而MRI技術(shù)的發(fā)展，包括高場強、回聲時間的選擇及優(yōu)化的GRE T2* 序列以及SWI的應(yīng)用[6]，均增加了CMB的檢出率。

心房顫動（atrial fibrillation,AF）在老年人中常見，AF患者發(fā)生IS的風險大大增加[7]，且AF患者的CMB發(fā)生率也顯著高于非AF患者[8]。抗凝治療可有效降低AF患者的IS的發(fā)生率[9]，但同時也會增加ICH的風險[10]。對伴有CMB的不同AF患者，需進行個體化評估抗凝治療在卒中預(yù)防中的獲益和導(dǎo)致出血風險。本文將就近年來有關(guān)CMB臨床意義及伴CMB的不同AF人群其抗凝決策相關(guān)研究進展作一綜述。

CMB的臨床意義

關(guān)于CMB的臨床意義仍有待研究。CMB是否與認知障礙有關(guān)，或能否導(dǎo)致卒中樣癥狀等問題，目前依然存在爭議[11]。Lovelock等[12]發(fā)表的系統(tǒng)回顧性分析顯示，CMB與ICH的發(fā)生相關(guān)，CMB被認為是認知損傷患者及老年患者死亡的預(yù)測因子。此外，越來越多的研究顯示，CMB可能是腦血管病變治療方案決策的重要標志物。

一、CMB預(yù)測既往ICH人群的復(fù)發(fā)風險

對既往有ICH病史的患者，CMB數(shù)量通常與ICH復(fù)發(fā)風險相關(guān)[13]，但是CMB的位置似乎更加重要。例如既往有腦葉ICH史的老年患者，其腦葉內(nèi)多發(fā)CMB則高度提示腦淀粉樣血管病（cerebral amyloid angiopathy,CAA）的診斷，且可使每年的ICH復(fù)發(fā)風險增加30%[13]。ICH病死率高，是嚴重的腦血管病，因此當患者需要接受可能引起ICH風險的潛在疾病治療 （如抗栓或他汀降血脂治療）時，CAA成為主要關(guān)注點。但在有大腦深部（包括基底節(jié)、丘腦、內(nèi)囊、外囊及胼胝體和腦室周圍白質(zhì)）ICH史的患者中，CMB的存在及數(shù)量對ICH復(fù)發(fā)風險的影響似乎較弱[14]。從病理生理機制上講，深部CMB與動脈粥樣硬化性和（或）深穿透小動脈的脂質(zhì)玻璃樣變性等高血壓相關(guān)性腦小血管?。╤ypertensive cerebral-small vessel disease,HT-SVD）有關(guān)，HT-SVD不僅與ICH的復(fù)發(fā)風險增加有關(guān)，同時還與IS風險增加相關(guān)[15]。

二、CMB預(yù)測既往有IS史人群的缺血事件

2013年一項薈萃分析發(fā)現(xiàn)，CMB似乎是既往缺血性腦血管病 [包括IS或短暫性腦缺血發(fā)作 （transient ischemic attack，TIA）]患者復(fù)發(fā)缺血事件和首發(fā)ICH的獨立標志物[15]。2016年，Wilson等[17]對15項研究結(jié)果進行薈萃分析，共納入5 068例患者，結(jié)果發(fā)現(xiàn)CMB與IS或TIA后卒中復(fù)發(fā)風險增加相關(guān)，與無CMB者相比，有CMB者隨著CMB數(shù)量的增加，ICH發(fā)生的風險增加幅度大于IS。該研究認為，無論CMB數(shù)量多少，IS絕對事件的發(fā)生率仍然高于ICH絕對事件發(fā)生率；CMB≥5個時，可能有助于醫(yī)師識別未來發(fā)生ICH風險大于IS風險的患者。

三、CMB預(yù)測健康中老年人群發(fā)生卒中的風險

CMB對健康中老年人群未來發(fā)生卒中的風險也有預(yù)測價值。2015年，Akoudad等[18]的一項研究納入了4 579例年齡≥45歲的受試者，根據(jù)基線腦MRI中CMB的存在、數(shù)量和（或）位置評估受試者的卒中風險，并隨訪5年。結(jié)果顯示，在調(diào)整年齡和性別因素后，基線時存在CMB的患者未來發(fā)生卒中的風險增加近2倍[18]。該研究結(jié)果還顯示，腦葉CMB與首發(fā)ICH風險增加5倍相關(guān)，但與首發(fā)IS風險無關(guān)；深部CMB既與首發(fā)IS風險增加2倍相關(guān)，也與首發(fā)ICH風險增加5倍相關(guān)[18]。

CMB與AF的發(fā)生

一、AF患者中CMB的發(fā)生率

與CMB一樣，AF在老年人中也很常見。Saito等[8]在一項對131例日本AF患者和112例非AF者的對照研究中發(fā)現(xiàn)，AF患者的CMB檢出率明顯增高（AF患者為30.5%，非AF者為18.8%，P=0.04）。研究發(fā)現(xiàn)，AF可使IS的發(fā)生風險增加5倍[7]。在IS的一級和二級預(yù)防中，口服抗凝藥（oral anticoagulant，OAC）尤為有效，最高可使IS的風險降低70%[9]。OAC的一個致命且不可預(yù)測的并發(fā)癥是ICH，而ICH住院患者有42%的死亡率，并可導(dǎo)致幸存者嚴重殘疾[10]。因此臨床需要準確地預(yù)測ICH的發(fā)生風險，并將其與發(fā)生IS的風險區(qū)分開來，以便臨床醫(yī)師評估OAC治療可能帶來的臨床凈獲益，但目前尚未有可靠的評價指標。隨著MRI GRE T2* 或SWI技術(shù)使用的增多，CMB在約30%的AF合并IS患者中被檢測到，OAC治療的風險與獲益平衡的不確定性由此產(chǎn)生[19]。

二、CMB與AF伴卒中人群死亡率間的相關(guān)性

2014年，Song等[20]回顧分析了504例AF伴卒中患者，在校正了年齡、性別及其他導(dǎo)致卒中死亡的重要風險因素后，發(fā)現(xiàn)CMB數(shù)量≥5個與全因死亡及IS風險增加相關(guān)；Kaplan-Meier曲線顯示，全因死亡和出血性卒中死亡的發(fā)生取決于CMB的位置，而缺血性心臟病及IS的死亡與CMB的位置并不相關(guān)。多變量Cox回歸分析顯示，腦葉合并深部的混合性CMB是全因死亡的獨立危險因素，腦葉CMB是出血性卒中死亡的獨立危險因素。該研究首次揭示了CMB的數(shù)量、位置與AF伴卒中人群死亡率之間的關(guān)系。

CMB與不同AF患者的抗凝決策

CMB的存在、數(shù)量及位置能夠作為臨床醫(yī)師評估老年患者發(fā)生ICH及IS的風險時的參考，但目前尚缺乏依據(jù)CMB狀態(tài)將患者分層的隨機對照試驗，因此臨床實踐仍以間接證據(jù)為基礎(chǔ)。

一、既往無IS的AF患者的抗凝治療

對于既往無IS的AF患者，HAS-BLED（hypertension,abnormal renal/liver function,stroke,bleeding history or predisposition,labile international normalized ratio,elderly,drugs/alcohol）評分能夠在一定程度上預(yù)測其發(fā)生ICH的風險，但此評分并沒有納入CMB這個影響因素。Eckman等[21]設(shè)計了決策模型來檢驗CMB對抗凝治療的影響。受試者是1例69歲新診斷的非瓣膜性AF患者，無卒中病史。模型結(jié)果提示，若CMB存在使得患者發(fā)生ICH的風險增加2倍，則不建議停用口服抗凝藥維生素K拮抗劑（vitamin K antagonist,VKA）；若ICH風險增加了3倍，則IS低危風險的患者需要停用VKA。近幾年陸續(xù)進行的新型口服抗凝藥 （novel oral anticoagulant，NOAC）研究發(fā)現(xiàn)，NOAC較VKA可使無IS病史的AF患者ICH發(fā)生率降低近50%[22-24]。基于既往研究結(jié)果，目前認為，無論CMB的數(shù)量或位置如何，都不影響既往無IS的AF患者服用NOAC。

二、既往有ICH的AF患者的抗凝治療

對于有ICH病史且IS風險較高的患者，應(yīng)用抗凝藥物并非絕對禁忌證。盡管接受抗凝治療的患者發(fā)生ICH后，結(jié)局往往更嚴重[25]，但幸存者的ICH復(fù)發(fā)風險似乎不會因既往是否接受抗凝治療而存在差異[15]。

1.腦葉ICH：ICH的位置可能是影響抗凝藥物使用的決定性因素。Eckman等[26]曾在一項決策分析中發(fā)現(xiàn)，AF伴既往腦葉ICH患者采用“不抗凝”策略比采用“抗凝”策略能帶來更多的臨床獲益，結(jié)果提示每1 000例腦葉ICH患者采用抗凝治療可預(yù)防約31例心源性腦栓塞，但在治療的第1年，抗凝治療的代價是增加150例ICH的發(fā)生。加之基線CMB數(shù)量與腦葉ICH患者的ICH復(fù)發(fā)風險相關(guān)，存在CMB可能進一步破壞抗凝凈收益的平衡[27]。因此，不建議腦葉ICH后AF患者采用抗凝治療[26]。

2.腦深部ICH病史：對于有腦深部ICH病史的患者是否應(yīng)該啟動抗凝治療,多項研究數(shù)據(jù)顯示，患者發(fā)生深部ICH后接受抗凝治療是相對安全的[28]。Eckman等[26]基于腦深部ICH患者每年總復(fù)發(fā)率2.1%的評估，發(fā)現(xiàn)如果腦深部ICH患者具有較高的心源性腦栓塞風險[＞6.5%/年；CHA2DS2-VASc[congestive heart failure,hypertension,age ≥75 year (doubled),diabetes mellitus,stroke (doubled)-vascular disease,age 65-74 and sex category (female)≥5分]，或復(fù)發(fā)ICH的低風險（＜1.4%/年），接受抗凝治療可能對其有益。然而，既往研究報道發(fā)現(xiàn)，腦深部ICH后復(fù)發(fā)ICH的風險可能會超過1.4%[29]，在伴發(fā)多個CMB的情況下，死亡率高達73%[29]。此種情況下行抗凝治療或許風險大于獲益，尚待進一步研究。

無論在何種情況下，ICH患者都應(yīng)強化血壓控制[30]，并積極干預(yù)可引發(fā)ICH的危險因素。除ICH的位置以外，CMB對個體化抗凝策略是否有其他意義尚待研究[31]。關(guān)于ICH風險極高者是否需要行左心耳 （left atrial appendage，LAA）封堵術(shù)、CMB是否有助于識別LAA封堵治療的潛在獲益人群等問題，都需要進一步行更深入的研究以明確。

三、既往有IS的AF患者的抗凝治療

對既往有過IS的AF患者而言，在其他發(fā)生IS的危險因素相同的情況下，IS復(fù)發(fā)風險高于既往無IS史的AF患者[32]，腦血管病病史也是服用OAC的AF患者發(fā)生ICH的獨立危險因素[33]。因此，有IS病史者在服用OAC時，較同齡、同血壓水平的人群更易發(fā)生ICH。既往研究發(fā)現(xiàn)，AF患者發(fā)生缺血事件風險的增加似乎大于發(fā)生首發(fā)ICH的風險，所以原則上建議無論CMB數(shù)量及位置如何，既往有IS的AF患者均應(yīng)盡量采用抗凝治療。但抗凝后是否增加出血（特別是ICH的風險），已成為目前抗凝治療的關(guān)注點。

國際上關(guān)于“IS或TIA患者行抗凝治療AF的ICH發(fā)生率與基線CMB關(guān)系”的前瞻性研究數(shù)量有限。2013年，韓國學者Song等[34]在1項納入了550例患者的前瞻性研究中發(fā)現(xiàn)，基線CMB的存在與AF抗凝后發(fā)生ICH顯著相關(guān)（HR=3.785，95%CI為1.090～13.148,P=0.036）。但因其他幾項前瞻性研究不能調(diào)整混雜因素，均未證實這一相關(guān)性。

為進一步明確在近期發(fā)生IS或TIA后行抗凝治療的AF患者中，CMB存在是否是ICH高危患者的提示標志，英國學者Wilson等[35]開展了一項以英國為主、多中心、前瞻性隊列研究（CROMIS-2），并于2018年公布了研究結(jié)果。此研究共納入1 490例AF患者，結(jié)果提示癥狀性ICH發(fā)生率在有CMB組為9.8‰（95% CI為4.0～20.3），高于無CMB組的2.6‰（95% CI為1.1～5.4）。研究提供了新的證據(jù)，即在IS或TIA發(fā)作后行抗凝治療的AF患者中，CMB是ICH發(fā)生的獨立危險因素，該研究證實了Song等[34]的研究結(jié)果，與2013年Charidimou等[16]的薈萃分析結(jié)果相一致。CROMIS-2研究還發(fā)現(xiàn)，ICH風險隨著CMB數(shù)量的增加而增加，但IS的絕對事件發(fā)生率仍然高于ICH（即使是多發(fā)CMB患者）。該研究首次將CMB作為神經(jīng)影像學指標納入ICH的風險預(yù)測評分，改善了目前臨床常用出血風險評分（如HAS-BLED評分）的預(yù)測價值。

2018年，中國香港學者Soo等[36]在一項前瞻性研究中也發(fā)現(xiàn)，在預(yù)測ICH方面，CMB計數(shù)比HAS-BLED評分及CHA2DS2-VASc評分更靈敏。但CROMIS-2研究無法確定CMB的數(shù)量閾值，即能夠反映ICH的絕對事件率超過IS絕對事件率的閾值，這可能與該研究中高數(shù)量CMB的患者少以及ICH事件的發(fā)生率很低有關(guān)。但Soo等[36]的前瞻性研究發(fā)現(xiàn)，抗凝后CMB為0～4個的患者，其ICH發(fā)生率低于IS發(fā)生率，CMB≥5個的患者，其ICH發(fā)生率高于IS。既往Wilson等[37]在2016年的薈萃分析以及Charidimou等[19]在2017年的薈萃分析中均得出，基線CMB≥5個的患者抗凝后ICH的風險增加[18]。以上研究提示有關(guān)CMB閾值還需要更進一步的研究。

不同AF人群抗凝治療的決策

一、AF患者中不建議抗凝的情況

AF患者需要抗凝,目前證據(jù)支持大多數(shù)確診為AF伴CMB的患者需要抗凝，建議不要同時合并使用其他抗血小板藥物，如阿司匹林等。但以下幾種情況，不建議抗凝[38]：①既往有腦葉ICH（或表面鐵沉積）及腦葉多發(fā)CMB（目前尚無法確定具體閾值）的患者；②中年ICH、早發(fā)性癡呆家族史及頭顱MRI提示CAA的患者；③急性冠脈綜合征或經(jīng)皮冠狀動脈介入治療后行雙重抗血小板治療及腦葉多發(fā)CMB患者。

二、抗凝流程

如何應(yīng)對CMB的影響,提出AF患者的個體化抗凝治療決策，尚缺乏有效的高質(zhì)量證據(jù)。根據(jù)現(xiàn)有的研究結(jié)果，Wilson等[31]提出了不同AF患者伴CMB的抗凝決策流程（見圖1），供臨床參考，具體如下。既往有ICH史的AF人群，若為腦深部ICH，則無論是否合并CMB，均可予OAC治療，同時CMB亦可選擇LAA封堵術(shù)。若為腦葉ICH，對于合并CMB且不能排除很可能CAA的患者，則建議避免長期抗凝，應(yīng)考慮LAA封堵術(shù)；對于合并CMB但已排除CAA的患者，或不合并CMB時，則選擇OAC治療或LAA封堵術(shù)。既往健康或無卒中AF人群和伴IS的AF人群，無論是否合并CMB，均應(yīng)予OAC治療。

三、抗凝藥物的選擇

圖1 不同AF人群的抗凝治療決策流程圖

每年服用VKA （如華法林）的AF患者ICH總風險從0.1%或＞2.5%不等[39-41]，與服用華法林的患者相比，服用NOAC的ICH風險較低 （RR=0.48,95%CI為0.39～0.59; P＜0.000 1）[42]。多項研究提供的間接證據(jù)表明，CMB的存在，特別是腦葉CMB，可能會增加AF患者抗凝治療后發(fā)生ICH風險，特別是服用華法林抗凝的患者[12]。然而，大多數(shù)相關(guān)研究為回顧性研究，而前瞻性研究的數(shù)據(jù)有限。Lee等[43]在一項小型橫斷面病例對照研究中，入組了24例華法林相關(guān)性ICH患者，同時隨機選取48例華法林治療的無ICH史的患者，結(jié)果顯示，CMB的存在使得華法林相關(guān)性ICH風險增加8倍以上，且CMB的數(shù)量（r=0.299,P＜0.001）和位置（就CMB分布位置而言，分布在腦葉、基底節(jié)及小腦的CMB與華法林相關(guān)的ICH呈顯著相關(guān)；而分布在腦干、丘腦的CMB與華法林相關(guān)ICH不相關(guān)）與發(fā)生ICH風險有關(guān)。

另有證據(jù)表明，華法林的使用與CMB的進展有關(guān)。2015年Saito等[44]的一項前瞻性研究結(jié)果顯示，華法林的使用與隨訪1年內(nèi)新出現(xiàn)CMB獨立相關(guān)，而接受NOAC治療的患者未出現(xiàn)CMB進展。Fisher[45]曾指出，伴有CMB的AF患者可能是NOAC治療的理想人選，因為發(fā)生出血不良反應(yīng)和缺血性結(jié)局的風險均較低。目前有3項對不明栓子來源的腦栓塞患者采用NOAC與阿司匹林治療的比較研究尚在進行中[46]。上述研究均在基線時和結(jié)束時對受試者進行CMB評估，在研究結(jié)束后，將獲得更多關(guān)于服用NOAC患者CMB的位置及數(shù)量與ICH風險間關(guān)系的證據(jù)。

四、抗凝治療前進行CMB篩查的必要性

Fisher[45]提出了≥60歲的AF患者在開始抗凝前進行MRI篩查CMB的流程（見圖2）。該流程建議，頭顱MRI檢查顯示無腦葉CMB或腦深部CMB＜5個的患者應(yīng)啟動抗凝治療；對于任何腦葉CMB或腦深部CMB≥5個的患者，建議到神經(jīng)內(nèi)科咨詢，如果考慮抗凝治療，應(yīng)避免使用華法林。此外，在抗凝期間出現(xiàn)神經(jīng)功能改變的患者應(yīng)復(fù)查頭顱MRI，如果MRI顯示CMB有進展，則應(yīng)停止抗凝。因這方面的研究證據(jù)非常有限，尚需進一步研究證實該流程的有效性和實用性。

圖2 房顫患者抗凝治療前行MRI篩查的流程圖

美國心臟協(xié)會和美國卒中協(xié)會在2017年發(fā)表的無癥狀腦血管病患者預(yù)防卒中的科學聲明中提出[47]，合并CMB的患者，當有AF等指征時應(yīng)給予抗凝或抗血小板治療，不建議在開始治療前對CMB進行MRI篩查。相信隨著前瞻性研究結(jié)果和臨床試驗證據(jù)的不斷增加，未來的指南可能會在相關(guān)方面作出相應(yīng)的更新。

結(jié)論

CMB的存在、數(shù)量及位置是預(yù)測腦卒中，特別是ICH的重要標志物。根據(jù)目前的研究證據(jù)，多數(shù)情況下，CMB的存在還不足以改變伴有IS的AF患者的抗凝治療策略。但腦葉CMB和CMB數(shù)量較多時，患者不宜接受長期抗凝治療?？傊?，還需要設(shè)計規(guī)范、大規(guī)模、前瞻性研究以及根據(jù)CMB狀態(tài)對患者進行分層的隨機對照試驗，來明確不同亞組的治療策略。隨著一些正在進行中的研究，以及2016年新建立的微出血國際合作網(wǎng)絡(luò)、微出血聯(lián)盟（META-MICROBLEEDS Consortium）數(shù)據(jù)的不斷更新[48-49]，希望這能為臨床抗凝治療決策提供更多的直接證據(jù)。