腎上腺醛固酮和皮質(zhì)醇共分泌瘤一例報告

胡 哲，陳 歆，羅芳秀，初少莉，王繼光,2

(1.上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬瑞金醫(yī)院a.高血壓科，b.病理科，上海 200025；2.上海市高血壓研究所，上海 200025）

病例：患者為男性，34歲，因“發(fā)現(xiàn)血壓升高1年，低血鉀及腎上腺占位半年”入院。1年前患者出現(xiàn)頭暈、乏力，且血壓呈重度升高，于本院就診后開始服用厄貝沙坦、氨氯地平治療，收縮壓控制在150～160 mmHg，舒張壓控制在110～120 mmHg[（150～160）/（110～120）mmHg]。半年前，患者經(jīng)檢查發(fā)現(xiàn)低血鉀，最低至2.42 mmol/L；超聲檢查顯示其右側(cè)腎上腺占位（71 mm×63 mm）。為進(jìn)一步診治,患者至我院高血壓?？崎T診就診，門診擬“高血壓、低血鉀、腎上腺占位”收治入我院。

患者發(fā)病以來，無偏食、嘔吐、腹瀉；且否認(rèn)濫用藥物史，否認(rèn)糖尿病、甲狀腺功能亢進(jìn)等疾病史和手術(shù)史?；颊哂懈哐獕杭易迨罚鸦?，育有二子，均體健?；颊呷胛以簳r查體示，身高158 cm，體重55 kg，體質(zhì)量指數(shù)22.0 kg/m2，血壓為160/112 mmHg，無滿月臉、水牛背；無向心肥胖及皮膚紫紋等庫欣綜合征外貌；余均未及陽性體征?；颊叩?4 h動態(tài)血壓平均為210/125 mmHg。實驗室檢查顯示，患者的血常規(guī)、尿常規(guī)、血糖、血脂、肝腎功能檢測結(jié)果均正常；尿蛋白定量165 mg/24 h，提示中小分子蛋白增高；血清鉀2.71 mmol/L，血尿同步電解質(zhì)提示血鉀3.01 mmol/L，尿鉀85 mmol/24 h（補鉀情況下），尿pH=8.0；動脈血氣分析顯示血pH=7.46，為代謝性堿中毒表現(xiàn)?；颊叩难⒛蛉┕掏?aldosterone,ALD)水平均增高[血ALD基礎(chǔ)339.63 pg/mL（1 pg/mL=1 ng/L）]，激發(fā)715.72 pg/mL；尿ALD 36.38 μg/24 h），血漿腎素活性(plasma renin activity,PRA)降低[基礎(chǔ)0.01 ng/(mL·h)，激發(fā)0.04 ng/（mL·h）]，血漿ALD與腎素（活性）比值（aldosterone to renin ratio,ARR）明顯升高｛＞300，ALD單位為pg/mL，腎素單位為ng/(mL·h),以下表示為（pg/mL）/[ng/（mL·h）]｝；血尿皮質(zhì)醇、甲狀腺功能、血甲氧基腎上腺素及甲氧基去甲變腎上腺素、尿兒茶酚胺等均正常?；颊叩男碾妶D、心臟超聲、頸動脈超聲未見明顯異常；腹部超聲示右側(cè)腎臟顯示偏?。ㄗ竽I107 mm×46 mm，右腎93 mm×49 mm）；雙腎動脈多普勒超聲示各血流參數(shù)未見異常；采用單光子發(fā)射計算機(jī)體層攝影測定腎小球濾過率，結(jié)果示兩側(cè)基本一致（左腎44.36 mL/min，右腎38.49 mL/min）。予患者行腎上腺CT增強(qiáng)掃描，可見右側(cè)腎上腺有一圓形稍低密度影，邊緣清晰，大小約為63 mm×60 mm；增強(qiáng)后，動脈期明顯強(qiáng)化，靜脈期強(qiáng)化程度有所減退；左側(cè)腎上腺形態(tài)大小正常，未見異常密度影，提示右側(cè)腎上腺占位（見圖1）。

患者入我院后，予以氨氯地平5 mg、地爾硫草卓90 mg、特拉唑嗪2 mg（以上3種藥物均為每日2次口服），控制血壓并行藥物洗脫后，患者的診室測血壓仍在（150～160）/（110～120）mmHg。

圖1 腎上腺增強(qiáng)CT圖像

患者存在高血壓、低血鉀、腎上腺占位、高ALD、低PRA，ARR顯著超過原發(fā)性醛固酮增多癥 （primary aldosteronism,PA）的診斷臨界值，故其PA診斷基本明確。由于患者的影像學(xué)檢查顯示為腎上腺巨大占位，病灶影像學(xué)表現(xiàn)雖不符合腎上腺皮質(zhì)腺癌，但仍不能完全排除惡性可能。因皮質(zhì)腺癌除分泌醛固酮外，也可能同時分泌其他皮質(zhì)類固醇激素，如醛固酮的前體物、糖皮質(zhì)激素或性激素等，故進(jìn)一步予復(fù)查腎上腺皮質(zhì)束狀帶功能，結(jié)果提示尿皮質(zhì)醇增高（533.25 μg/24 h）（參考范圍為58～403 μg/24 h），血皮質(zhì)醇晝夜節(jié)律消失（8點11.57 μg/dL；16點10.22 μg/dL；0點8.50 μg/dL）（1 L=10 dL），血促腎上腺皮質(zhì)激素（adrenocorticotropic hormone,ACTH）降低（4.77 pg/mL）（1 pg/mL=1 ng/L），2 mg地塞米松抑制試驗呈陽性（見表1）。

表1 2 mg地塞米松抑制試驗結(jié)果

患者經(jīng)臨床診斷為繼發(fā)性高血壓、PA伴亞臨床庫欣綜合征(subclinical Cushing syndrome,SCS)、右側(cè)腎上腺巨大占位（ALD和皮質(zhì)醇共分泌瘤可能）。該患首選手術(shù)治療，切除病灶。完善術(shù)前準(zhǔn)備后，予患者螺內(nèi)酯（60 mg，每日3次）聯(lián)合其他降壓藥，積極控制血壓；口服補鉀劑以糾正低鉀血癥，經(jīng)2周的術(shù)前準(zhǔn)備后，患者擇期行腹腔鏡下右腎上腺腫瘤切除術(shù)，術(shù)后第1天予靜脈應(yīng)用糖皮質(zhì)激素，后改為口服。手術(shù)腫瘤標(biāo)本直徑約為7 cm，剖面金黃色，質(zhì)嫩；術(shù)后病理檢查提示為腎上腺皮質(zhì)腺瘤，行蘇木精-伊紅染色后，可見腫瘤細(xì)胞體積較大，細(xì)胞核染色淺，細(xì)胞質(zhì)內(nèi)可見富含小空泡的束狀帶樣細(xì)胞和小而致密、核質(zhì)比高且含適量脂質(zhì)的球狀帶樣細(xì)胞（見圖2）。免疫組織化學(xué)檢測顯示，腫瘤細(xì)胞CYP11B1（基因編碼11β-羥化酶）表達(dá)呈陰性，CYP11B2（基因編碼醛固酮合成酶）表達(dá)呈陽性。

圖2 腫瘤組織病理學(xué)圖片（蘇木精-伊紅染色，×100）

于術(shù)后1個月、3個月對患者進(jìn)行隨訪，繼續(xù)予口服坎地沙坦、氨氯地平治療，患者的血壓基本達(dá)標(biāo)，為130/90 mmHg；復(fù)查血ALD、PRA、血皮質(zhì)醇、血ACTH均恢復(fù)至正常范圍（見表2）。

表2 手術(shù)前后患者的各項指標(biāo)

討論

1977年，Hogan等[1]首次報道了PA伴SCS，開始時該病被認(rèn)為是一種少見疾病，但后續(xù)研究發(fā)現(xiàn)其并不罕見[2-4]。在單一腺瘤的PA患者中，PA伴SCS的患病率可達(dá)21%（8/38）[2]，在腎上腺意外瘤患者中，有12.1%的患者發(fā)生PA[3]。由于患者無顯性皮質(zhì)醇增多的臨床表現(xiàn)，故易被漏診，但PA伴皮質(zhì)醇自主分泌的患者可能更易出現(xiàn)代謝異常[5]，罹患心血管事件風(fēng)險更高[6]，應(yīng)引起重視。

迄今為止，在病例報道中，PA伴SCS均在有腺瘤的病例中發(fā)生，腺瘤體積較單純?nèi)┕掏倭觯╝ldosterone-producing adenoma,APA）大，直徑一般大于2.0或大于2.5 cm[2,7]，也有文獻(xiàn)報道其最小直徑為1.1 cm，但未見小于1 cm[8]。PA伴SCS患者可表現(xiàn)為單一的（微）腺瘤同時分泌ALD和皮質(zhì)醇，也可表現(xiàn)為皮質(zhì)醇瘤合并同側(cè)或?qū)?cè)APA，或醛固酮微腺瘤[7]。如影像學(xué)檢查提示APA體積較大，臨床需考慮到合并SCS可能；在評估腎上腺束狀帶功能時，除檢測血及尿皮質(zhì)醇、ACTH外，還需行小劑量地塞米松抑制試驗以明確診斷[7,9]。

PA伴SCS患者行腎上腺靜脈取血 （adrenal venous sampling,AVS）檢查時，因腺瘤或微腺瘤可同時分泌ALD、皮質(zhì)醇，患者病變側(cè)的皮質(zhì)醇水平增高，可使對側(cè)皮質(zhì)醇受抑，導(dǎo)致病變側(cè)的皮質(zhì)醇校正的ALD（即ALD/皮質(zhì)醇比值）降低；而對側(cè)因皮質(zhì)醇分泌受抑，使對側(cè)的該比值升高，因此易造成結(jié)果誤判，需要注意。在一側(cè)皮質(zhì)醇瘤合并對側(cè)醛固酮（微）腺瘤的情況下，優(yōu)勢分泌側(cè)會定位于醛固酮腺瘤側(cè)，此時在腹腔鏡下行單側(cè)腎上腺切除對于改善患者的高血壓情況不一定有益[2]。評估單側(cè)病變，采用ALD絕對值可能較校正的ALD值更合適。Goupil等[10]使用甲氧基腎上腺素代替皮質(zhì)醇進(jìn)行ALD校正，結(jié)果與影像學(xué)檢查結(jié)果一致，且患者術(shù)后效果良好，對于這類患者，此種方法或許更可取。也有學(xué)者提出，超選擇性AVS檢查可能更適用于PA伴SCS的定位診斷[11-12]。

對于PA合并SCS患者，臨床正確診斷的另一個重要意義在于指導(dǎo)術(shù)后的進(jìn)一步治療，術(shù)后予適當(dāng)補充糖皮質(zhì)激素，可預(yù)防可能出現(xiàn)的皮質(zhì)醇功能低下，甚至腎上腺危象[7]。

本例報道的患者，在診斷PA時其雖未經(jīng)充分時間藥物洗脫，但其在使用血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑時，血ALD水平仍明顯增高、PRA明顯降低，考慮該患者在服用洗脫藥物期間血壓水平明顯增高，風(fēng)險大，醫(yī)師綜合指南意見和風(fēng)險評估[13]，結(jié)合臨床實際情況，考慮當(dāng)前證據(jù)足以診斷，故患者未進(jìn)一步進(jìn)行藥物洗脫和AVS檢查。因該患者的腎上腺占位體積較大，故予2次復(fù)查尿皮質(zhì)醇，并在第2次檢查時發(fā)現(xiàn)了尿皮質(zhì)醇增高，遂予完善相關(guān)確診試驗，診斷該患者為PA合并SCS。在明確診斷后，給予患者充分的術(shù)前準(zhǔn)備和適當(dāng)?shù)男g(shù)后管理，其手術(shù)后短期恢復(fù)良好，相關(guān)指標(biāo)包括血鉀、ALD、PRA、ACTH均在術(shù)后逐漸恢復(fù)正常，血皮質(zhì)醇水平在術(shù)前、術(shù)后均處于正常范圍，變化不大。患者在術(shù)后雖仍服用降壓藥物，但其血壓水平較之前明顯下降，考慮其可能同時合并原發(fā)性高血壓，和（或）已發(fā)生不可逆轉(zhuǎn)的血管重塑[14]。因患者未再住院，故未復(fù)查血皮質(zhì)醇晝夜節(jié)律和地塞米松抑制試驗。

總之，對于APA患者，需重視束狀帶功能的評估，而SCS的識別有助于正確定位和術(shù)后管理，血清ACTH濃度低可能是篩查SCS的指標(biāo)。