黑素瘤多學(xué)科診治的現(xiàn)狀與進(jìn)展

馮思寧，黃曉君，孫樂(lè)棟

（1.南方醫(yī)科大學(xué)珠江醫(yī)院皮膚科，廣東 廣州，510282；2.南方醫(yī)科大學(xué)第五附屬醫(yī)院皮膚醫(yī)學(xué)部，廣東 廣州，510900）

皮膚惡性黑素瘤（Cutaneous Melanoma）是威脅人類生命健康安全和生活質(zhì)量的一種高度惡性的腫瘤。因其持續(xù)增長(zhǎng)的發(fā)病率和死亡率、治療效果不理想、轉(zhuǎn)移和復(fù)發(fā)率高、給患者和社會(huì)造成了沉重的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，惡性黑素瘤引起了越來(lái)越多的關(guān)注[1]。數(shù)據(jù)顯示，目前惡性黑素瘤占全部腫瘤的3%，每年新增的惡性黑素瘤病例超過(guò)41000例，發(fā)病率的平均增長(zhǎng)速度僅次于肺癌。隨著腫瘤研究的深入化、明朗化及癌癥治療的多元化、復(fù)雜化的快速發(fā)展，單一學(xué)科已無(wú)法在診療過(guò)程中滿足皮膚黑素瘤患者日益增長(zhǎng)的治療需求及要求，多學(xué)科團(tuán)隊(duì)協(xié)同合作診療、為患者提供全方位精準(zhǔn)治療已成為不可逆轉(zhuǎn)的趨勢(shì)。

多學(xué)科診治（Multidisciplinary team,MDT），是以多學(xué)科門診和多學(xué)科會(huì)議等形式，不同領(lǐng)域的醫(yī)療衛(wèi)生專業(yè)人員，通過(guò)充分溝通與討論，共同協(xié)商制定治療的最佳方案，以規(guī)避診治過(guò)程中的醫(yī)療風(fēng)險(xiǎn)，使病人就診、治療達(dá)到利益最大化的同時(shí)，最大限度地利用、節(jié)約醫(yī)療資源，減少臨床實(shí)踐方案更改，提高醫(yī)療質(zhì)量，減輕經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，促進(jìn)醫(yī)療教育和研究。多學(xué)科診治始于19世紀(jì)70年代，發(fā)展至今，遵循各項(xiàng)共識(shí)和循證實(shí)踐指南，可見(jiàn)已為多種類型的癌癥，包括黑素瘤、乳腺癌、卵巢癌、血液病和其他癌癥提供更為完善的治療系統(tǒng)。但我國(guó)MDT實(shí)踐、管理、運(yùn)營(yíng)尚未成熟，統(tǒng)一規(guī)范及運(yùn)行模式仍在努力建設(shè)中，本文就MDT 在黑素瘤診治中的實(shí)踐、現(xiàn)狀和進(jìn)展進(jìn)行綜述。

美國(guó)國(guó)家癌癥研究所密歇根大學(xué)綜合癌癥中心皮膚科于2000年建設(shè)黑素瘤多學(xué)科診治臨床模型（The Multidisciplinary Melanoma Clinic,MDMC)，并且概述團(tuán)隊(duì)構(gòu)造應(yīng)包含皮膚科、外科及內(nèi)科腫瘤學(xué)、耳鼻喉科學(xué)、整形外科、核醫(yī)學(xué)、精神病科、眼科、婦產(chǎn)科、放射腫瘤科、遺傳學(xué)專家、護(hù)理部、社會(huì)工作和數(shù)據(jù)管理專業(yè)性人員[2]。全方位在黑素瘤患者預(yù)防、診斷、治療、護(hù)理、隨訪等各環(huán)節(jié)提供一站式服務(wù)。

1 多學(xué)科診治與黑素瘤的預(yù)防

1.1 一級(jí)預(yù)防

目前黑素瘤病因未明，但一些增加患病風(fēng)險(xiǎn)的危險(xiǎn)因素不容忽視：膚色白皙、有發(fā)育不良痣或多發(fā)痣、過(guò)度紫外線暴露、曬傷史、黑素瘤病史及家族史等[1]。皮膚科醫(yī)生應(yīng)普及公共衛(wèi)生知識(shí)宣傳，提高群眾對(duì)黑素瘤的認(rèn)識(shí)、警惕黑素瘤的早期信號(hào)、并采取有效防曬措施預(yù)防黑素瘤。文獻(xiàn)指出以低成本批量生產(chǎn)黑素瘤專業(yè)知識(shí)視頻的方式宣傳，闡述黑素瘤的定義、病因、相關(guān)圖像、發(fā)病人群、治療方式等內(nèi)容，交給首次咨詢病人[3]。同時(shí)皮膚科醫(yī)生通過(guò)門診肉眼檢查、病史審閱或皮膚鏡檢查進(jìn)行專業(yè)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估和診斷，及早發(fā)現(xiàn)黑素瘤危險(xiǎn)因素，對(duì)潛在病灶早期切除活檢。

1.2 二級(jí)預(yù)防

對(duì)于活檢確診黑素瘤患者，多學(xué)科診治模式中，由MDT運(yùn)營(yíng)團(tuán)隊(duì)中護(hù)理部專業(yè)人員進(jìn)行會(huì)議、就診預(yù)約并且與皮膚科醫(yī)生記錄病人詳細(xì)病史、臨床表現(xiàn)及流行病學(xué)數(shù)據(jù)，病理科專家評(píng)估臨床分期，外科醫(yī)師、眼科醫(yī)師、婦產(chǎn)科醫(yī)師、腫瘤學(xué)專家和遺傳學(xué)家通過(guò)評(píng)估黑素瘤的風(fēng)險(xiǎn)和家族史，共同決定是否需要進(jìn)行易感基因的檢測(cè)，并探討降低風(fēng)險(xiǎn)的治療方法、給予專科指導(dǎo)意見(jiàn)和建議[2]。精神病科醫(yī)生及時(shí)疏導(dǎo)病人及其家庭焦慮、無(wú)助情緒，必要時(shí)向社會(huì)工作人員申請(qǐng)?jiān)?/p>

2 多學(xué)科診治與黑素瘤的診斷

病理學(xué)診斷是多學(xué)科診治黑素瘤患者的關(guān)鍵。原發(fā)性黑素瘤的初步確診通常是以對(duì)組織活檢進(jìn)行病理學(xué)檢查作為金標(biāo)準(zhǔn)[4]。病理學(xué)評(píng)估相關(guān)腫瘤指標(biāo)能夠準(zhǔn)確地預(yù)測(cè)早期黑素瘤的預(yù)后或評(píng)估腫瘤轉(zhuǎn)移的潛在可能，并為下一階段的治療決策提供合理依據(jù)。盡管國(guó)內(nèi)外針對(duì)色素性皮損已經(jīng)存在了較為完善的診斷和微觀分期的標(biāo)準(zhǔn)，但組織病理專家在面對(duì)組織學(xué)標(biāo)本時(shí)仍然存在相當(dāng)大的分歧[5]。Suzuki等人[6]的研究表明曾接受皮膚色素性皮損病變專業(yè)培訓(xùn)的病理學(xué)專家的二次閱片結(jié)果可能與原始報(bào)告有著顯著差異。為了降低誤診的風(fēng)險(xiǎn)和給予患者最佳臨床決策，臨床醫(yī)生需要意識(shí)到病理評(píng)估的潛在陷阱和局限性。有研究指出[5]，由組織病理學(xué)專家審查對(duì)皮膚黑素瘤進(jìn)行復(fù)查對(duì)診斷、治療及外科手術(shù)的改變有意義，可能導(dǎo)致預(yù)期的預(yù)后以及建議的切除的切緣大小和前哨淋巴結(jié)活檢（SNB）適應(yīng)癥發(fā)生改變，尤其是在年齡小于40歲和腫瘤早期階段的患者。歐洲癌癥組織對(duì)癌癥優(yōu)質(zhì)治療的基本要求（European cancer organization essential requirements for quality cancer care，ERQCC）提出早期黑素瘤患者可以由沒(méi)有MDT的當(dāng)?shù)仄つw病科進(jìn)行管理，而所有晚期病例應(yīng)在專業(yè)的具備黑素瘤多學(xué)科診治團(tuán)隊(duì)的醫(yī)院進(jìn)行規(guī)范管理，并由MDT團(tuán)隊(duì)中皮膚病理專家復(fù)核其結(jié)果。近年來(lái)，蛋白質(zhì)學(xué)、全基因測(cè)序等分子生物學(xué)研究為黑素瘤病人精準(zhǔn)化診斷、治療、評(píng)估預(yù)后都帶來(lái)福音。分子檢測(cè)深化人類對(duì)黑素瘤發(fā)病機(jī)制的認(rèn)識(shí)并有助于選擇最佳治療方案和時(shí)機(jī)、監(jiān)測(cè)疾病的進(jìn)展，復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移的潛在可能性以及對(duì)治療的反應(yīng)[7]。近年來(lái)，許多黑素瘤相關(guān)腫瘤標(biāo)志物均被大量研究、開(kāi)發(fā)[8]，如循環(huán)腫瘤細(xì)胞（Circulating tumor cell，CTC）、循環(huán)腫瘤DNA（Circulating tumor DNA，ctDNA）、微RNAs（microRNAs）等，但這些新型標(biāo)志物的臨床應(yīng)用價(jià)值尚待高級(jí)別循證醫(yī)學(xué)證據(jù)證實(shí)。

3 多學(xué)科診治與黑素瘤的治療

黑素瘤病情復(fù)雜，其治療涉及多種方法和多個(gè)學(xué)科，因此需重視多學(xué)科診治模式。早期黑素瘤治療首選手術(shù)切除，只有大約40-60%患者是單獨(dú)接受手術(shù)切除后5年內(nèi)無(wú)疾病進(jìn)展，但最終仍需經(jīng)歷局部或遠(yuǎn)處復(fù)發(fā)[9]。黑素瘤局部治療的多學(xué)科診治團(tuán)隊(duì)包括外科、影像科、病理科、整形外科、腫瘤科、婦產(chǎn)科、眼科、放療科、核醫(yī)學(xué)、遺傳學(xué)專家和專業(yè)護(hù)理等。治療前有必要進(jìn)行腫瘤基因相關(guān)咨詢，如若患者檢測(cè)確定存在基因突變，遺傳學(xué)專家應(yīng)參與協(xié)助指定合適的局部治療方案。妊娠期合并黑素瘤患者更加需要謹(jǐn)慎選擇手術(shù)方式，目前關(guān)于妊娠期合并黑素瘤患者的治療方案尚未有成熟指南，多學(xué)科診治團(tuán)隊(duì)需與患者及其家屬充分溝通交流，了解其需求后制定合理治療方案[10,11]。隨著近幾年分子靶向療法和免疫療法的快速發(fā)展，如CTLA-4單抗、PD-1單抗、BRAF抑制劑、MEK抑制劑、CKIT抑制劑、大劑量IL-2等這些新興治療手段，使癌癥治療的方式發(fā)生了翻天覆地的變化，其中晚期黑素瘤患者成為了最大的收益人群之一[12]。從局部治療到放射治療和全身治療，癌癥治療的發(fā)展取得了重大突破，帶來(lái)了更高的緩解率并且提高了無(wú)進(jìn)展生存率和總體生存率[13]。為降低復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)，黑素瘤患者手術(shù)切除后應(yīng)采取輔助治療，目前最新的輔助治療方案是BRAF抑制劑和MEK抑制劑單用或聯(lián)用，或PD-1單抗治療。NCCN臨床實(shí)踐指南指出，多學(xué)科診治團(tuán)隊(duì)?wèi)?yīng)結(jié)合黑素瘤患者基礎(chǔ)健康狀況、腫瘤病理特征及臨床分期、病情進(jìn)展情況、腫瘤基因檢測(cè)等內(nèi)容，個(gè)體化地制定治療方案。同時(shí)，如因病情變化（轉(zhuǎn)移、復(fù)發(fā)等）或?qū)Ξ?dāng)前治療產(chǎn)生明顯的毒副反應(yīng)時(shí)，需要對(duì)治療方案進(jìn)行更改時(shí)強(qiáng)烈推薦通過(guò)多學(xué)科診治團(tuán)隊(duì)專業(yè)探討，分析不同治療方案的可行性和可靠性，提高患者治療質(zhì)量、減少患者治療痛苦[14]目前，黑素瘤的預(yù)后仍較差，給患者及其家屬帶來(lái)沉重的經(jīng)濟(jì)和心理負(fù)擔(dān)，多學(xué)科診治團(tuán)隊(duì)在對(duì)晚期黑素瘤患者及其家屬及時(shí)心理疏導(dǎo)、適當(dāng)關(guān)懷、調(diào)解患者情緒起著非常重要的作用，讓患者減少抑郁和焦慮，保持積極心態(tài)配合治療。

4 多學(xué)科診治與黑素瘤的護(hù)理

護(hù)理人員在保證多學(xué)科診治高效運(yùn)行過(guò)程中充當(dāng)非常重要的角色。在黑素瘤患者和各科醫(yī)生之間的緊密連接點(diǎn)就是護(hù)理人員團(tuán)隊(duì)，患者的就診體驗(yàn)和主觀感受很大程度上與護(hù)理團(tuán)隊(duì)的工作方式相關(guān)?；颊哌M(jìn)入多學(xué)科診治體系之際，護(hù)理團(tuán)隊(duì)?wèi)?yīng)直接與患者進(jìn)行電話聯(lián)系，提供預(yù)約日期和時(shí)間、就診地點(diǎn)、就診費(fèi)用和支持小組會(huì)議的等實(shí)用信息[2]。在患者就診過(guò)程中，護(hù)理團(tuán)隊(duì)充當(dāng)教育員、溝通師角色，教育患者黑素瘤相關(guān)的醫(yī)療知識(shí)，普及正確、科學(xué)的醫(yī)療方式，解答患者的疑惑等。護(hù)理團(tuán)隊(duì)還是患者與醫(yī)療隊(duì)伍之間的信息通道，如若患者出現(xiàn)不適的生理、心理癥狀或者需要申請(qǐng)?jiān)?，有必要及時(shí)傳達(dá)關(guān)鍵信息給醫(yī)療隊(duì)伍和及時(shí)處理特發(fā)情況。但目前我國(guó)的護(hù)理資源緊缺，需逐步完善人才資源、結(jié)構(gòu)的配置等[14]。

5 多學(xué)科診治與黑素瘤的研究

美國(guó)紐約大學(xué)Langone醫(yī)學(xué)中心建立一個(gè)具有前瞻性的臨床病理和生物標(biāo)本的數(shù)據(jù)庫(kù)支持當(dāng)?shù)囟鄬W(xué)科診治團(tuán)隊(duì)的科研發(fā)展，主要記錄臨床病理信息、收集生物標(biāo)本、整理臨床病歷數(shù)據(jù)并且更新隨訪信息[15]。各類信息經(jīng)整合、統(tǒng)計(jì)與分析，為探索發(fā)病機(jī)制、未來(lái)臨床診斷、治療、預(yù)后進(jìn)步與發(fā)展提供了巨大的數(shù)字、資料財(cái)富。罕見(jiàn)的病例、治療成功的病例、疑難病例的收集、歸納等均可為積累治療經(jīng)驗(yàn)、為臨床研究提供珍貴的材料，同時(shí)可用于評(píng)估臨床實(shí)驗(yàn)的療效，使得基礎(chǔ)和臨床研究緊密結(jié)合。但我國(guó)對(duì)于黑素瘤臨床數(shù)據(jù)庫(kù)、生物樣本庫(kù)的開(kāi)發(fā)和運(yùn)營(yíng)仍處于起步階段。多學(xué)科診治的格局不僅僅停留在治療決策上，而且需鞭策醫(yī)療工作人員不斷提高自身診治水平，緊跟學(xué)術(shù)前沿，實(shí)現(xiàn)多學(xué)科診治團(tuán)隊(duì)的不斷優(yōu)化、進(jìn)步和人才隊(duì)伍的更新、強(qiáng)壯。隨著信息技術(shù)、通訊設(shè)備的不斷優(yōu)化和改善，能進(jìn)一步實(shí)現(xiàn)多中心的多學(xué)科診治團(tuán)隊(duì)強(qiáng)強(qiáng)聯(lián)合，打破地域的限制，增強(qiáng)學(xué)術(shù)交流、優(yōu)勢(shì)互補(bǔ)，不斷提升多學(xué)科診治團(tuán)隊(duì)的能力。

6 多學(xué)科診治與黑素瘤的臨床實(shí)踐

Kielhorn等人[16]的研究表明2013年以前期間基于既往病理報(bào)告內(nèi)容不規(guī)范、對(duì)原始活檢的特征描述不夠詳盡等而使治療偏離指南，但2013年后隨著多學(xué)科診治模式的規(guī)范化和普及，針對(duì)黑素瘤患者的質(zhì)量評(píng)估計(jì)劃逐步完善，大大改善了診治效果。同時(shí)有充分證據(jù)表明對(duì)黑素瘤患者未充分利用前哨淋巴結(jié)活檢、淋巴結(jié)清掃術(shù)后淋巴結(jié)回收不足以及手術(shù)切緣不足等原因[17]，部分造成黑素瘤患者治療效果欠佳。為了改善黑素瘤患者診療效果及預(yù)后，通過(guò)多學(xué)科診治，就病理分期、前哨淋巴結(jié)活檢、手術(shù)切緣、手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)、特殊解剖部位術(shù)后缺損重建、術(shù)后輔助治療等方面，結(jié)合各學(xué)科的專業(yè)建議，提供患者最佳治療決策。也有一黑素瘤轉(zhuǎn)移至心房間隔的病例經(jīng)多學(xué)科診治，對(duì)該患者行手術(shù)切除、免疫治療，改善了患者預(yù)后[18]。我國(guó)絕大部分醫(yī)院針對(duì)黑素瘤多學(xué)科診治已逐步建立，但目前臨床數(shù)據(jù)分析較少。結(jié)合我們自己多學(xué)科診療的經(jīng)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)不管是早期的黑素瘤還是局部進(jìn)展期，甚至已有遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，外科手術(shù)都是提高患者臨床預(yù)后的主要治療手段[19]。近年來(lái)，隨著小分子靶向治療、免疫靶向治療等多元化治療手段的進(jìn)步，皮膚黑素瘤的手術(shù)適應(yīng)癥的選擇應(yīng)更加謹(jǐn)慎，需要在術(shù)前進(jìn)行全面的評(píng)估，以免對(duì)患者造成額外的損傷。建議在術(shù)前綜合考慮轉(zhuǎn)移臟器的數(shù)量、手術(shù)切除的可能性、腫瘤倍增時(shí)間、無(wú)病間隔、血清乳酸脫氫酶水平和對(duì)全身治療的反應(yīng)等決定是否手術(shù)治療，然后聯(lián)合或不聯(lián)合免疫治療、靶向治療。而多學(xué)科診治在乳腺癌、胰腺癌、卵巢癌等其他腫瘤疾病所提供的數(shù)據(jù)給予了更多臨床支持。

7 多學(xué)科診治面臨的困難與挑戰(zhàn)

黑色素瘤的治療涉及多個(gè)學(xué)科領(lǐng)域，每個(gè)學(xué)科可能以強(qiáng)勢(shì)姿勢(shì)宣稱各自專業(yè)知識(shí)，引起所謂的“地盤之爭(zhēng)”，導(dǎo)致臨床患者的治療決策可能難以統(tǒng)一[2]。近年來(lái)新興全身療法的出現(xiàn)，也使得專科醫(yī)生在轉(zhuǎn)診的意愿發(fā)生明顯的改變。在我國(guó)公立醫(yī)院，各學(xué)科專家、醫(yī)師所肩負(fù)的臨床、科研、教學(xué)任務(wù)并不輕松，當(dāng)再分配時(shí)間和精力發(fā)展多學(xué)科診治團(tuán)隊(duì)時(shí)，機(jī)動(dòng)性、積極性的調(diào)動(dòng)都迎來(lái)了巨大的挑戰(zhàn)。同時(shí)，多學(xué)科診治的運(yùn)營(yíng)和管理未規(guī)范化、制度化，MTD的開(kāi)展缺乏高效的人手協(xié)調(diào)、監(jiān)管和評(píng)價(jià)體系和有效的激勵(lì)機(jī)制。有文獻(xiàn)提出對(duì)多學(xué)科診治完善成本核算、建立規(guī)范制度等，使得團(tuán)隊(duì)參與者績(jī)效分配公平和專家團(tuán)隊(duì)付出的時(shí)間、精力得到回報(bào)，充分調(diào)動(dòng)團(tuán)隊(duì)的積極性，使團(tuán)隊(duì)充滿活力和生機(jī)，才能保證多學(xué)科診治的可持續(xù)發(fā)展[14,20]。

多學(xué)科診療是癌癥治療的有效手段。黑素瘤多學(xué)科診治模式通過(guò)多學(xué)科之間交叉合作，整合醫(yī)院最優(yōu)質(zhì)的醫(yī)療資源，發(fā)展各學(xué)科的優(yōu)勢(shì)，為患者提供精準(zhǔn)的治療決策，大大節(jié)約時(shí)間、金錢，并且?guī)?lái)更好的就診體驗(yàn)。隨著多學(xué)科診治模式不斷優(yōu)化、成熟，將給更多的黑素瘤患者帶來(lái)福音，我國(guó)的黑素瘤診療水平也進(jìn)一步提升，對(duì)黑素瘤的診療也必將有更多突破性進(jìn)展。