阿片劑量遞增對疼痛強(qiáng)度的影響：一項回顧性隊列研究

1. 介紹

阿片類藥物是治療慢性疼痛常見的手段，約占全部治療手段的20%。由于藥物耐受性和疼痛控制不佳，阿片類藥物劑量增加成為醫(yī)師在進(jìn)行疼痛治療時必須面對的一個難題。阿片耐受是指阿片受體對阿片激動劑的藥理反應(yīng)減弱，這就需要持續(xù)增加劑量以達(dá)到預(yù)期效果。而增加阿片類藥物劑量會導(dǎo)致不良反應(yīng)的發(fā)生，如便秘、頭暈、痛覺過敏，并增加藥物濫用的風(fēng)險。這些不良反應(yīng)以及阿片類藥物耐受性通常會給臨床醫(yī)師帶來挑戰(zhàn)。

由于缺乏客觀量化疼痛的方式，疼痛強(qiáng)度是通過病人的自評價來衡量的。數(shù)字評分法 (NRS) 是最常見的疼痛強(qiáng)度等級量化表之一：0 表示沒有疼痛，10 表示最嚴(yán)重的疼痛。其他自評價用于測量疼痛強(qiáng)度的工具包括視覺模擬評分法(VAS) 和言語評定量表。

然而在慢性疼痛的治療阿片類藥物劑量增加時，可用于指導(dǎo)臨床醫(yī)師決策的證據(jù)非常局限。一項試驗將135 名退伍軍人事務(wù)部 (VA) 病人隨機(jī)分為穩(wěn)定的阿片類藥物給藥治療組和寬松的劑量遞增治療組，發(fā)現(xiàn)評價疼痛或功能性殘疾的主要結(jié)果沒有差異。一項對109 名接受慢性阿片類藥物治療的慢性疼痛病人進(jìn)行回顧性隊列研究發(fā)現(xiàn)，阿片類藥物劑量變化與疼痛強(qiáng)度之間缺乏關(guān)聯(lián)，小樣本可能是缺乏關(guān)聯(lián)性的原因。一項隨訪研究評估了阿片類藥物劑量對疼痛嚴(yán)重程度和殘疾的影響，發(fā)現(xiàn)隨著劑量的增加，疼痛嚴(yán)重程度略有改善，但臨床意義不大。這項研究是在一個以社區(qū)為基礎(chǔ)的跨學(xué)科疼痛管理診所內(nèi)進(jìn)行的，可能無法在臨床中推廣。

本研究的目的是深入了解阿片類藥物劑量增加對病人NRS 疼痛評分的影響，這些病人是在VA 臨床機(jī)構(gòu)接受阿片類藥物長期治療慢性疼痛。研究假設(shè)，與使用慢性阿片類藥物維持劑量的病人相比，接受劑量遞增病人的疼痛強(qiáng)度在臨床上不會有差異。

2. 方法

（1）數(shù)據(jù)源：使用2008 年10 月1 日至2015年9 月30 日退伍軍人健康管理局公司數(shù)據(jù)庫 (CDW) 中的住院、門診、人口統(tǒng)計、藥房和生命體征數(shù)據(jù)。這項研究得到了阿肯色州中部退伍軍人醫(yī)療保健系統(tǒng)機(jī)構(gòu)審查委員會的批準(zhǔn)。

（2）受試者：已確定患有慢性非癌癥疼痛 (CNCP) 并接受至少連續(xù)2 個180 天周期慢性阿片類藥物治療的退伍軍人。CNCP 被定義為至少有一項關(guān)節(jié)炎、腰背痛、頸痛、神經(jīng)性疼痛或頭痛/偏頭痛的診斷。慢性阿片類藥物治療被定義為在180 天內(nèi)接受至少90 天的非注射用阿片類藥物供應(yīng)，且阿片類藥物覆蓋范圍期沒有30 天的中斷。

（3）研究設(shè)計、主要自變量和排除標(biāo)準(zhǔn)：采用回顧性隊列研究設(shè)計，受試者根據(jù)在連續(xù)2 個6 個月期間觀察到的阿片類藥物劑量差異分為兩組：劑量遞增組和劑量維持組。劑量變化的計算方法是，將第2 個180 天的慢性阿片類藥物治療期間的平均日劑量（單位為嗎啡毫克當(dāng)量）除以第1 個180 天的平均日劑量。劑量遞增定義為平均每日阿片類藥物劑量增加20% 以上，劑量維持定義為第2 個180 天期間平均每日劑量變化小于20%。劑量減少20%或更多的退伍軍人被排除。指數(shù)日期是評估劑量變化的第2 個180 天周期的第1 天，也就是第1 個180 天慢性阿片類藥物治療周期后的第1 天。

（4）排除標(biāo)準(zhǔn)：除非另有說明，否則使用索引日期前12 個月的電子病歷和管理數(shù)據(jù)實施了11 項排除標(biāo)準(zhǔn)：①如前所述的阿片類藥物劑量減少者；②小于18 歲；③ 2009 年10 月1 日之前或2014 年10 月1 日之后的索引日期，以確保索引日期前后有一年的數(shù)據(jù)；④診斷為藥物濫用、阿片類藥物相關(guān)不良后果或癌癥（非黑色素瘤皮膚癌除外）；⑤接受針對阿片類藥物使用障礙的臨終/姑息治療或阿片類藥物激動劑治療；⑥在索引日期之前或之后的180 天內(nèi)潛在的錯誤阿片類藥物處方記錄（無法計算最大有效劑量，平均日劑量超過1000 最大有效劑量，或處方量超過1000 單位）；⑦退役軍人事務(wù)所以外就診次數(shù)超過退役軍人事務(wù)所內(nèi)就診次數(shù)；⑧就診次數(shù)少于2 次，至少間隔30 天；⑨在指數(shù)日期之前的180 天內(nèi)少于2 個NRS 疼痛評分，且在指數(shù)日期當(dāng)天或之前的90 天內(nèi)至少有1 個；⑩在6 個月隨訪期內(nèi)的每個90 天期間少于1 個NRS 疼痛評分（在隨訪期內(nèi)至少有2 個疼痛評分總計）； 在指數(shù)日期之后的180 天期間內(nèi)死亡。

（5）研究結(jié)果：疼痛強(qiáng)度：從CDW 的生命體征文件中獲得疼痛評分量表，并在指數(shù)日期前90天和指數(shù)日期后180 天內(nèi)進(jìn)行評估。Dobscha 等對NRS 疼痛評分的研究表明，在給定的1 個月內(nèi)，病人的NRS 疼痛評分具有臨床相關(guān)的變異性。因此，隨著時間的推移使用多個NRS 疼痛評分可以更好地估計疼痛強(qiáng)度的變化。對于這項研究，如同Dobscha 等的研究一樣，NRS 疼痛評分被評估為3 個月的平均值。NRS 疼痛評分的最小臨床重要差異 (MCIDs)對于解釋對照組之間的差異很重要。對NRS 個體的輕度認(rèn)知障礙有幾種估計，范圍從1.4～2.0 個百分點。將個體輕度認(rèn)知障礙應(yīng)用于群體平均值會影響對治療的反應(yīng)。因此，疼痛評分低于0.5 的組之間的差異被認(rèn)為無統(tǒng)計學(xué)意義，0.5 和1.0 之間的差異被認(rèn)為有統(tǒng)計學(xué)意義，大于1.0 的差異被認(rèn)為有顯著性統(tǒng)計學(xué)差異。

（6）協(xié)變量：基線協(xié)變量在指數(shù)日期前12 個月進(jìn)行評估。人口統(tǒng)計協(xié)變量包括性別、種族、婚姻狀況和城鄉(xiāng)面積（城市、農(nóng)村和孤立的居住點）。醫(yī)學(xué)協(xié)變量包括CNCP 和精神健康狀況（精神分裂癥、重度抑郁障礙、創(chuàng)傷后應(yīng)激障礙、焦慮癥、雙相障礙、多種心理健康狀況）增強(qiáng)的查爾森共病評分和診斷。用于治療疼痛或當(dāng)與阿片類藥物配對時增加阿片類藥物相關(guān)不良后果風(fēng)險的藥物類別使用VA 藥物類別代碼進(jìn)行識別。這些藥物類別包括抗抑郁藥、苯二氮?類、骨骼肌松弛藥、其他非阿片類鎮(zhèn)痛藥和安眠藥/ 其他非苯二氮?類鎮(zhèn)靜劑。評估慢性阿片類藥物治療前180 天的阿片類藥物治療情況，包括時間表、作用持續(xù)時間（長效和短效）和平均嗎啡等效劑量。醫(yī)療保健就診（物理治療、疼痛門診、脊椎指壓治療、藥物/初級保健和精神健康就診）有兩種特征：①指數(shù)日期前12 個月內(nèi)的任何就診；②每種醫(yī)療保健訪視類型的天數(shù)。在慢性阿片類藥物治療的第1 個180 天期間，還確定了疼痛評分的數(shù)字評分特征，包括平均疼痛評分、最后疼痛評分和疼痛評分變化（最初和最后疼痛評分之間的差異）。

（7）分析：使用上述定義的協(xié)變量，產(chǎn)生了劑量遞增的傾向分?jǐn)?shù)。使用1:1 的貪婪匹配算法將劑量增加組與劑量維持組進(jìn)行匹配，不根據(jù)傾向評分和指數(shù)日期進(jìn)行替換（在6～180 天內(nèi)）。通過匹配前后的標(biāo)準(zhǔn)化差異評估劑量增加組和劑量維持組之間的協(xié)變量平衡。重復(fù)匹配，直到兩組之間的標(biāo)準(zhǔn)化差異小于10%。在傾向分?jǐn)?shù)匹配的樣本中估計線性重復(fù)測量模型。NRS 疼痛評分的變化基于90 天的指數(shù)前階段（基線階段），與指數(shù)日期后連續(xù)2 個90 天階段的平均疼痛評分進(jìn)行對比。為了評估劑量增加的影響，主要的獨立變量是劑量增加狀態(tài)（增加和維持）的虛擬變量、劃分時間間隔的變量（前指數(shù)、第1 個90 天后指數(shù)和第2 個90 天后指數(shù)）以及劑量增加狀態(tài)的虛擬變量和時間間隔變量的相互作用，這些是評價的主要變量。物理治療、疼痛診所、脊椎指壓治療、初級衛(wèi)生保健和心理保健治療的就診次數(shù)是模型中唯一增加的協(xié)變量。退伍軍人是否使用每種類型的醫(yī)療保健服務(wù)的傾向得分是平衡的。

（8）敏感性分析：為了探索初步分析的穩(wěn)定性，采用了3 種替代分析方法。首先，除了主要獨立變量之外，使用前面描述的協(xié)變量估計整個樣本中的調(diào)整后線性重復(fù)測量模型回歸。第二，使用可公開獲得的SAS 代碼計算的標(biāo)準(zhǔn)化傾向評分加權(quán) (SIPTWs) 與線性重復(fù)測量模型一起使用。在最終樣本中，對傾向得分分布的非重疊區(qū)域中的退伍軍人進(jìn)行修整。第三，使用疼痛評分中位數(shù)代替平均疼痛評分來重新評估模型。

兩個隊列的社會人口學(xué)特征和臨床變量、前期精神健康、疼痛和藥物濫用疾病診斷均使用國際疾病分類第9 的代碼（支持信息）進(jìn)行分類。精神健康診斷包括情感障礙、焦慮、譫妄、精神障礙、重度抑郁障礙、其他急性反應(yīng)障礙、創(chuàng)傷后應(yīng)激障礙、精神分裂癥、其他精神病和其他精神健康障礙。疼痛診斷包括關(guān)節(jié)炎、腰背痛、頭痛、骨折痛、肌肉骨骼疼痛、神經(jīng)性疼痛、會陰區(qū)疼痛、內(nèi)臟疼痛、創(chuàng)傷/損傷和其他疼痛。物質(zhì)使用障礙包括酒精、阿片類和非阿片類使用障礙。人口統(tǒng)計數(shù)據(jù)包括年齡（18～25 歲、26～35 歲、36～45 歲、46～55 歲、56～65 歲、66～75 歲和大于76 歲）、性別、種族（白人/高加索人、非洲裔美國人、多種族、未知/拒絕和其他）和婚姻狀況（已婚、未婚和未知）。

3. 結(jié)果

（1）樣本推導(dǎo)和特征：最終樣本中共保留了53 187 名退伍軍人，32 420 名 (61%) 劑量維持組和20 767 名 (39%) 劑量增加組。劑量增加組和劑量維持組大多數(shù)都是50～64 歲的城市男性。最常見的疼痛癥狀是關(guān)節(jié)炎痛和腰背部、頸部疼痛，其次是神經(jīng)性疼痛和其他疼痛癥狀。大約一半的樣本沒有被診斷出患有精神疾?。?6% 的劑量增加者和48% 的劑量保持者）；然而，同時有多種心理健康狀況卻很常見（分別為26% 和24%）。

匹配前，劑量增加組和劑量維持組之間的阿片類藥物治療和疼痛評分特征不同。劑量增加組更常用長效和短效阿片類藥物的組合(20% vs. 7%) 以及不同時效阿片類藥物的組合(23% vs. 13%)。劑量維持組更常用的是僅使用短效阿片類藥物(90% vs. 77%)和schedule IV opioids 阿片類藥物(22% vs. 14%)。劑量維持組在基線期的首次、最后和平均疼痛評分也較低。傾向評分匹配后，19 358 個劑量增加組和劑量維持組匹配（93% 的劑量增加組和60% 的劑量維持組）。在傾向評分匹配后，劑量增加組和劑量維持組的基線特征得到了很好的平衡，包括指數(shù)日期前180 天內(nèi)幾乎相同的平均疼痛評分和疼痛評分變化。兩組之間基線協(xié)變量的所有標(biāo)準(zhǔn)化差異均小于10%。在180 天的隨訪期內(nèi)，劑量增加組具有較高的平均MME (45 MME vs. 28 MME)，并且更有可能將長效阿片類藥物與短效阿片類藥物聯(lián)合使用(18% vs. 8%)。

（2）數(shù)字等級量表疼痛評分：傾向分?jǐn)?shù)匹配樣本中的線性重復(fù)測量模型：劑量增加組和劑量維持組在基線和2 個隨訪期的疼痛評分。值得注意的是，由于發(fā)現(xiàn)了微小的變化，這些數(shù)字的范圍僅代表NRS 疼痛范圍的一小部分，并且由于樣本量大，置信區(qū)間 (CIs) 很窄。在傾向分?jǐn)?shù)匹配的樣本中估計的線性混合模型具有相似的平均疼痛分?jǐn)?shù)，并且在90 天的指數(shù)前基線期內(nèi)（劑量增加組：4.64, 95%置信區(qū)間：4.61-4.68；劑量維持組：4.59, 95% 可信區(qū)間：4.55-4.63, P = 0.0551）。劑量增加組之間的疼痛評分平均值從指數(shù)期前的基線期到指數(shù)期后的第1 個90 天沒有顯著變化（指數(shù)期前90 天：4.64, 95% 置信區(qū)間：4.61-4.68；指數(shù)日期后0～90 天：4.68, 95% 置信區(qū)間：4.64-4.72, P = 0.1013）；然而，劑量增加組的疼痛評分在第1 個隨訪期和最后1 個隨訪期之間顯著降低（指數(shù)日期后0～90 天：4.68, 95% 置信區(qū)間：4.64-4.72；指數(shù)日期后91～180 天：4.53, 95% 置信區(qū)間：4.49-4.57, P ＜ 0.0001）。在劑量維持組中，疼痛評分平均值在預(yù)指數(shù)基線期和隨后的2 個隨訪期之間顯著下降（基線：4.59, 95%可信區(qū)間：4.55-4.63；指數(shù)日期后0～90 天：4.32, 95% 置信區(qū)間：4.28-4.36, P ＜ 0.0001；指數(shù)日期后91～180 天：4.25）。

（3）敏感性分析：調(diào)整并穩(wěn)定治療加權(quán)線性重復(fù)測量模型的逆概率：在對戰(zhàn)略規(guī)劃和工作計劃進(jìn)行調(diào)整后，53 187 名退伍軍人中的53 157 人被納入戰(zhàn)略規(guī)劃和工作計劃分析。SIPTW 分析提供了與主要傾向匹配樣本相似的結(jié)果，在基線前指數(shù)期，劑量增加和維持的平均疼痛評分相似，但劑量維持組在2 個隨訪期的平均疼痛評分明顯較低。使用完整樣本的經(jīng)調(diào)整的線性重復(fù)測量模型顯示，在指數(shù)日期之前的90 天內(nèi)，劑量增加組具有較高的平均疼痛評分，但與之前的分析一樣，劑量增加者在隨訪期的疼痛評分統(tǒng)計上顯著高于劑量保持者。使用疼痛評分中位數(shù)的線性重復(fù)測量模型：對于每項分析（傾向評分匹配、SIPTW 和調(diào)整后），使用疼痛評分中位數(shù)的線性重復(fù)測量模型提供了與使用平均疼痛評分分析相似的結(jié)果。

4. 討論

與劑量增加的病人相比，維持慢性阿片類藥物劑量的病人疼痛評分稍低。在獲得相似基線疼痛評分的傾向匹配和SIPTW 分析中，劑量維持者和劑量增加者之間在隨訪期的差異似乎是由劑量維持者平均疼痛評分隨時間的推移而適度下降，而劑量增加者之間平均疼痛評分穩(wěn)定或輕微上升所驅(qū)動的。沒有一項分析發(fā)現(xiàn)劑量增加者的平均或中間疼痛評分低于保持劑量者。應(yīng)該注意的是，盡管在隨訪期間NRS 疼痛評分存在一致的顯著差異，但差異幅度不大，在0～10 的范圍內(nèi)約為0.2。隨著時間的推移，NRS 疼痛評分的這些差異并沒有達(dá)到0.5～1.0 的潛在有意義的MCID 組。結(jié)果提供了令人信服的證據(jù)，表明阿片類藥物劑量的增加與疼痛的改善無關(guān)。

這些結(jié)果證實了關(guān)于阿片類藥物劑量增加的新證據(jù)。之前的兩項隊列研究發(fā)現(xiàn)，阿片類藥物劑量增加要么與NRS 疼痛評分的改善無關(guān)，要么與輕微但臨床上不顯著的改善有關(guān)。一項針對老年退伍軍人的回顧性隊列研究發(fā)現(xiàn)，阿片類藥物處方實際上與NRS 評分改善的可能性較低相關(guān)。另一項近期的前瞻性隊列研究使用了退伍軍人和商業(yè)保險個體，發(fā)現(xiàn)阿片類藥物劑量越高，病人報告的疼痛結(jié)果越差。一項類似的中老年人慢性阿片類藥物治療的前瞻性隊列研究也發(fā)現(xiàn)，在使用較高劑量阿片類藥物的人群中，疼痛強(qiáng)度和活動能力更差?？偟膩碚f，這些發(fā)現(xiàn)表明阿片類藥物劑量的增加并不能顯著改善疼痛，臨床醫(yī)師在開始增加阿片類藥物劑量以控制非癌性疼痛時應(yīng)格外小心。

鑒于這項研究的觀察性質(zhì)，這些結(jié)果不應(yīng)該被解釋為因果關(guān)系。與阿片類藥物劑量相關(guān)和無關(guān)的因素可能是NRS 疼痛評分變化的原因。如疼痛狀況的潛在病理變化、手術(shù)干預(yù)、精神健康障礙的改良治療或基線期后疼痛治療的其他非阿片類藥物治療方案的啟動或優(yōu)化，可解釋疼痛的差異和增加阿片類藥物劑量的決定；這些分析沒有解釋這些治療或病理的指數(shù)后變化。在每個隨后的NRS 疼痛評分和潛在的隨后阿片類藥物劑量變化之間可能存在時變混雜。邊緣結(jié)構(gòu)模型是一類有可能解釋時變混雜的模型，但需要描述這些事件時序的數(shù)據(jù)，這在本研究中是不可用的。值得注意的是，這項研究只要求每位退伍軍人在每90 天內(nèi)記錄1 次NRS 疼痛評分。平均而言，每個受試者在90 天的每個時間段內(nèi)均可獲得2.7 NRS 疼痛評分，這使得疼痛評分和阿片類藥物劑量之間的時間順序難以確定，特別是考慮到阿片類藥物通常以30 天的供應(yīng)量進(jìn)行分配。為了部分減輕混雜的影響，傾向匹配和SIPTW 控制了一系列可能影響疼痛評分的因素，并取得了良好的平衡，包括基線疼痛評分，重要的是，疼痛評分的變化至少部分解釋了基線期觀察到的不同疼痛軌跡。

不足之處：除了可能隨時間變化的混雜因素外，還存在其他一些限制。首先，對NRS 的驗證研究是通過自我或研究人員/采訪者的管理完成的。在VA 中，NRS 的疼痛評分主要是由護(hù)士或醫(yī)療技術(shù)人員獲得的，因此有效性可能不相同。其次，如本樣本所示，退伍軍人主要是在封閉的衛(wèi)生系統(tǒng)中接受照料的老年男子，可能無法推廣到普通人群。第三，來自CDW 的VA 數(shù)據(jù)不允許在VA 之外獲得有關(guān)阿片類藥物使用的信息。該研究試圖通過排除非VA 訪問次數(shù)比索引日期之前的VA 訪問次數(shù)更多的退伍軍人來最大程度地減少不可衡量的非VA 保健使用的影響。還排除了在索引日期后的180 天內(nèi)的每個90 天內(nèi)，NRS 疼痛評分均不低于1 的病人。第四，傾向得分方法僅適用于測量的混雜因素。上面指出了可能有助于發(fā)現(xiàn)的不可測因素。最后，該研究報告了在90 天內(nèi)觀察到的個人平均疼痛分?jǐn)?shù)和中位疼痛分?jǐn)?shù)的組平均值，這可能掩蓋了經(jīng)歷了自我報告的疼痛顯著改善或惡化的個體比例。

5. 結(jié)論

含丙氧芬產(chǎn)品的停用會導(dǎo)致丙氧芬預(yù)停藥病人藥物快速甚至完全消除，并且該用藥策略與減少阿片類藥物使用和長期使用阿片類藥物有關(guān)；然而，將近90%的丙氧芬普通使用者轉(zhuǎn)用其他阿片類藥物，并且四分之三的人繼續(xù)長期使用阿片類藥物。使用其他阿片類藥物可能會降低丙氧芬相關(guān)的心臟傳導(dǎo)障礙的風(fēng)險；但是，停藥對阿片類藥物相關(guān)濫用、依賴、濫用和死亡風(fēng)險的影響可能較小。與穩(wěn)定的慢性阿片類藥物劑量相比，在劑量增加的180 天內(nèi)，阿片類藥物劑量增加20%或更高與NRS 疼痛評分的改善無關(guān)。無論當(dāng)前劑量如何，臨床醫(yī)師應(yīng)仔細(xì)評估增加阿片類藥物劑量的必要性。在確定是否逐步增加劑量時，決策過程應(yīng)較少集中于改善疼痛強(qiáng)度的潛在益處，而應(yīng)更多地集中在其他潛在獲益和風(fēng)險之間。