血清KL-6、LDH水平對結(jié)締組織病合并間質(zhì)性肺炎患者病情及預(yù)后的評估價(jià)值

崔艷香 劉曉莉 周麗萍

結(jié)締組織病是自身免疫功能異常引起全身慢性炎癥疾病的總稱，包括系統(tǒng)性紅斑狼瘡、系統(tǒng)性硬化癥、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎等［1］。目前，結(jié)締組織病的發(fā)病機(jī)制和病因尚不完全清楚，可能與免疫、遺傳及病毒感染等有關(guān)，其中自身免疫功能在此類疾病中的作用已得到廣泛認(rèn)可［2］。肺部富含疏松結(jié)締組織，是結(jié)締組織病最容易累及的器官，其中間質(zhì)性肺炎是結(jié)締組織病常見的并發(fā)癥之一，且此類患者預(yù)后不良［3］。因此，準(zhǔn)確評估患者病情，對于改善其預(yù)后有重要的臨床意義。臨床上常通過患者臨床癥狀、動脈血?dú)夥治鼋Y(jié)果、影像學(xué)表現(xiàn)及肺功能檢測情況等綜合評估合并間質(zhì)性肺炎患者疾病活動和預(yù)后，但上述檢查依賴于特定儀器，且檢測結(jié)果可重復(fù)性較差。目前，研究發(fā)現(xiàn)許多血清標(biāo)志物對于結(jié)締組織病合并間質(zhì)性肺炎的早期診斷、病情及預(yù)后評估有較高的應(yīng)用價(jià)值，如涎液化糖鏈抗原-6（krebs von den Lungen-6，KL-6）、乳酸脫氫酶（lactate dehydrogenase，LDH）、C 反應(yīng)蛋白（C-reactive protein，CRP）等［4-5］。本研究將觀察血清KL-6、LDH 對結(jié)締組織病合并間質(zhì)性肺炎患者病情及預(yù)后的評估價(jià)值，旨在為結(jié)締組織病結(jié)合間質(zhì)性肺炎的病情評估和臨床治療提供理論依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 研究對象

選取2014年1月至2016年6月入院確診為結(jié)締組織病患者137 例為研究對象，年齡23～79 歲，平均年齡（51.27±13.86）歲；男性22 例，女性115 例；另選取同期體檢健康者45 例作對照組，年齡21～75歲，平均年齡（49.42±15.61）歲；男性12 例，女性33 例。受試者均簽署知情同意書。兩組年齡、性別資料比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），均衡可比。

納入標(biāo)準(zhǔn)：①入組病患符合結(jié)締組織病的相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)［6-7］；②體檢健康者各項(xiàng)實(shí)驗(yàn)室檢測指標(biāo)均處于正常范圍。排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并其他肺部疾?。虎谠行?、肝、腎等嚴(yán)重疾??；③合并惡性腫瘤、血液系統(tǒng)疾病、感染等；④就診時(shí)出現(xiàn)多器官衰竭；⑤精神異常、神志不清者；⑥未完成隨訪者；⑦嚴(yán)重營養(yǎng)不良者。本研究已獲得醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)。

1.2 間質(zhì)性肺炎的診斷及分類標(biāo)準(zhǔn)

根據(jù)2013年美國胸科學(xué)會/歐洲呼吸病學(xué)會國際專家共識的診斷標(biāo)準(zhǔn)［8］，并結(jié)合影像學(xué)、實(shí)驗(yàn)室檢查及肺功能檢測結(jié)果進(jìn)行綜合判斷，將結(jié)締組織病患者分為71 例間質(zhì)性肺炎組和66 例無間質(zhì)性肺炎組；由2 名資深放射科醫(yī)師分別閱片，對合并間質(zhì)性肺炎患者進(jìn)行分型，包括尋常型間質(zhì)性肺炎（usual interstitial pneumonia，UIP）、非特異性間質(zhì)性肺炎（nonspecific interstitial pneumonia，NSIP）及未定型（表征或病變混合存在）［8］；通過高分辨計(jì)算機(jī)體層成像對患者病變范圍進(jìn)行分級，包括Ⅰ級、Ⅱ級和Ⅲ級［9］；根據(jù)間質(zhì)性肺炎病情活動評估標(biāo)準(zhǔn)［10］，將結(jié)締組織病合并間質(zhì)性肺炎患者分為活動組和非活動組。隨訪患者至2019年6月30日，采用門診復(fù)查、電話等方式記錄患者病情進(jìn)展和死亡情況，并根據(jù)隨訪情況，將結(jié)締組織病合并間質(zhì)性肺炎患者分為存活組和死亡組。

1.3 試劑和儀器

KL-6 檢測試劑盒購自日本富士瑞必歐株式會社，應(yīng)用化學(xué)發(fā)光免疫分析儀（美國BECKMAN COULTER，型號為DXI800）檢測；LDH 檢測試劑購自美國德靈公司，應(yīng)用全自動生化分析儀（瑞士羅氏公司，型號為COBASC501）檢測；CRP 和DD試劑盒購自上海時(shí)代生物科技有限公司，應(yīng)用酶標(biāo)儀（美國BIO-RAD，型號為iMark680）檢測。

1.4 方法

采集受試者空腹?fàn)顟B(tài)靜脈血5 mL，2 000 rpm離心10 min 后分離上層血清，檢測血清KL-6、LDH、CRP 及D-二聚體（D-dimer，DD）的含量，其中KL-6 采用酶促化學(xué)發(fā)光免疫法檢測，LDH 采用速率法檢測，CRP 和DD 采用酶聯(lián)免疫吸附法檢測。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采取SPSS 17.0 統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件，符合正態(tài)分布的計(jì)量資料以（±s）表示，兩組組間比較采用t檢驗(yàn)，多組組間比較采用單因素方差分析，組間兩兩比較采用SNK-q 法；計(jì)數(shù)資料以n（%）表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)，以P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組血清標(biāo)志物水平比較

間質(zhì)性肺炎組血清KL-6、LDH、CRP 及DD 水平均高于無間質(zhì)性肺炎組和對照組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），無間質(zhì)性肺炎組上述因子水平高于對照組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見表1。

2.2 不同影像分型合并間質(zhì)性肺炎患者血清標(biāo)志物水平的比較

不同影像分型合并間質(zhì)性肺炎患者血清標(biāo)志物水平的比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見表2。

2.3 不同影像分級合并間質(zhì)性肺炎患者血清標(biāo)志物水平的比較

不同影像分級合并間質(zhì)性肺炎患者血清標(biāo)志物水平的比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），其中Ⅲ級組合并間質(zhì)性肺炎患者血清KL-6、LDH、CRP及DD 水平均高于Ⅰ級、Ⅱ級組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見表3。

表1 兩組及對照組血清標(biāo)志物水平比較（±s）Table 1 Comparison of serum markers levels between 2 groups（±s）

表1 兩組及對照組血清標(biāo)志物水平比較（±s）Table 1 Comparison of serum markers levels between 2 groups（±s）

與對照組比較，aP＜0.05；與無間質(zhì)性肺炎組比較，bP＜0.05。

組別間質(zhì)性肺炎組無間質(zhì)性肺炎組對照組F 值P 值n 71 66 45 KL-6（U/mL）1263.51±354.27ab 249.35±76.31a 137.64±32.68 475.509＜0.001 LDH（U/L）362.59±124.64ab 215.46±65.87a 151.97±37.23 87.710＜0.001 CRP（mg/L）31.46±10.57ab 3.69±1.16a 1.63±0.52 401.649＜0.001 DD（mg/L）1.65±0.47ab 0.72±0.23a 0.15±0.04 316.400＜0.001

表2 不同影像分型合并間質(zhì)性肺炎患者血清標(biāo)志物水平的比較（±s）Table 2 Comparison of serum markers in IP patients with different imaging types（±s）

表2 不同影像分型合并間質(zhì)性肺炎患者血清標(biāo)志物水平的比較（±s）Table 2 Comparison of serum markers in IP patients with different imaging types（±s）

組別UIP 組NSIP 組未定型組F 值P 值n 29 24 18 KL-6（U/mL）1184.25±385.21 1297.46±321.58 1032.67±330.74 2.921 0.061 LDH（U/L）327.64±110.39 359.42±137.85 378.31±128.72 0.993 0.376 CRP（mg/L）28.58±9.42 26.35±8.23 33.12±11.49 2.591 0.082 DD（mg/L）1.54±0.40 1.77±0.54 1.63±0.46 1.604 0.209

表3 不同影像分級合并間質(zhì)性肺炎患者血清標(biāo)志物水平的比較（±s）Table 3 Comparison of serum markers levels in IP patients with different imaging grades（±s）

表3 不同影像分級合并間質(zhì)性肺炎患者血清標(biāo)志物水平的比較（±s）Table 3 Comparison of serum markers levels in IP patients with different imaging grades（±s）

與Ⅰ級組比較，aP＜0.05；與Ⅱ級組比較，bP＜0.05。

組別Ⅰ級組Ⅱ級組Ⅲ級組F 值P 值n 20 26 25 KL-6（U/mL）1084.32±316.58 1286.37±342.65 1350.14±369.74a 3.491 0.036 LDH（U/L）289.67±87.69 329.61±95.28 435.19±145.32ab 10.157＜0.001 CRP（mg/L）22.37±7.10 32.54±10.34a 39.45±12.62ab 14.822＜0.001 DD（mg/L）1.32±0.35 1.61±0.50 1.93±0.63ab 7.839＜0.001

2.4 不同病情活動情況合并間質(zhì)性肺炎患者血清標(biāo)志物水平的比較

與非活動組比較，活動組患者血清KL-6、LDH、CRP 及DD 水平均升高，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見表4。

2.5 不同預(yù)后情況合并間質(zhì)性肺炎患者血清標(biāo)志物水平的比較

隨訪期間，19 名合并間質(zhì)性肺炎患者出現(xiàn)低氧血癥、呼吸衰竭而死亡；與存活組比較，死亡組患者血清KL-6、LDH、CRP 及DD 水平均升高，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見表5。

3 討論

間質(zhì)性肺炎主要病理學(xué)改變?yōu)榉闻荨⒎伍g質(zhì)及支氣管周圍出現(xiàn)不同程度的炎癥細(xì)胞浸潤及纖維化，上述改變將會引起肺泡細(xì)胞損傷和凝血纖溶水平紊亂，嚴(yán)重影響患者呼吸功能，甚至縮短生存期［11］。結(jié)締組織病合并間質(zhì)性肺炎的發(fā)病率高，且大部分患者預(yù)后較差，早期啟動免疫治療可有效阻止肺泡間隔進(jìn)展為纖維化改變，有效改善患者預(yù)后［12］。因此，尋找靈敏、簡便的實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)用于評估患者病情及預(yù)后尤為重要。

表4 不同病情活動情況合并間質(zhì)性肺炎患者血清標(biāo)志物水平的比較Table 4 Comparison of serum markers levels in IP patients with different disease activity

表5 不同預(yù)后情況合并間質(zhì)性肺炎患者血清標(biāo)志物水平的比較Table 5 Comparison of serum markers levels in IP patients with different prognosis

KL-6 屬于粘液素黏蛋白家族，當(dāng)Ⅱ型肺泡上皮細(xì)胞、支氣管上皮細(xì)胞增殖受損時(shí)，會分泌大量KL-6 進(jìn)入肺泡和血液中，引起血清KL-6 水平升高，故KL-6 水平與肺部疾病的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)［13］。血清LDH、CRP 均是臨床上常用的炎癥指標(biāo)，結(jié)締組織病活動時(shí)期常伴有不同程度的全身性炎癥反應(yīng)，因此上述因子也可用于此類疾病活動性的評價(jià)［14］。DD 是反映凝血纖溶狀態(tài)的重要指標(biāo)，可用于血栓病情嚴(yán)重程度的判斷。袁思捷等［15］研究指出，DD 可用于間質(zhì)性肺炎的臨床診斷。本研究結(jié)果與郭利利等［16］研究結(jié)果相符，該研究也指出KL-6 在特發(fā)性及結(jié)締組織病繼發(fā)間質(zhì)性肺炎患者中特異性升高。提示結(jié)締組織病患者存在間質(zhì)性肺炎，臨床醫(yī)師需要高度警惕此類情況，立即完善相應(yīng)檢查，及時(shí)制定治療方案。

影像學(xué)上將間質(zhì)性肺炎分為3 種類型，包括尋常型間質(zhì)性肺炎UIP、非特異性間質(zhì)性肺炎NSIP及未定型的間質(zhì)性肺炎。本研究分析提示上述指標(biāo)的表達(dá)與間質(zhì)性肺炎的類型無關(guān)。Wang 等［17］研究指出，結(jié)締組織病合并間質(zhì)性肺炎患者血清KL-6 水平與肺部影像學(xué)參數(shù)相關(guān)，可用于患者的早期診斷和病情評估，與本研究結(jié)果不符，考慮是本研究納入病例數(shù)較少存在偏倚性引起的，還需要大樣本數(shù)據(jù)進(jìn)一步分析。病變范圍分級中Ⅲ級患者血清KL-6、LDH、CRP 及DD 水平均高于Ⅰ級、Ⅱ級者，且處于疾病活動期患者上述指標(biāo)水平也高于非活動者，均提示KL-6、LDH、CRP 及DD 對患者病情判斷有重要價(jià)值。近年來，國內(nèi)外學(xué)者已逐漸將血清標(biāo)志物用于結(jié)締組織病合并間質(zhì)性肺炎患者的預(yù)后評估。Wakamatsu 等［18］回顧性分析特發(fā)性肺間質(zhì)患者隨訪資料，發(fā)現(xiàn)連續(xù)KL-6 監(jiān)測可用于評估患者預(yù)后。本研究隨訪觀察結(jié)果表明KL-6、LDH、CRP 及DD 可能對結(jié)締組織病合并間質(zhì)性肺炎患者預(yù)后情況有一定預(yù)測作用。后期將繼續(xù)探究其預(yù)測臨界值，以構(gòu)建結(jié)締組織病合并間質(zhì)性肺炎患者的危險(xiǎn)分層體系，從而達(dá)到高效治療和改善預(yù)后的目的。

本研究將結(jié)締組織病中各類疾病統(tǒng)一分析，對結(jié)締組織病合并間質(zhì)性肺炎與血清標(biāo)志物（KL-6、LDH）水平的關(guān)系有了一個(gè)全局的認(rèn)識，證實(shí)上述血清因子是評價(jià)合并間質(zhì)性肺炎病情及預(yù)后的有效生物標(biāo)志物，但無法區(qū)分間質(zhì)性肺炎類型，后續(xù)將進(jìn)一步深入探究這些血清指標(biāo)在結(jié)締組織病合并間質(zhì)性肺炎診療中的價(jià)值。