抗VEGF藥物對不同年齡視網(wǎng)膜中央靜脈阻塞繼發(fā)黃斑水腫的療效分析

彭 紅，彭 梅，張艷芳

0引言

視網(wǎng)膜中央靜脈阻塞(central retinal vein occlusion，CRVO)為常見視網(wǎng)膜血管疾病，可引起明顯視覺障礙[1]，黃斑水腫(macular edema，ME)為CRVO患者常見并發(fā)癥，也是其視力下降的主要原因，因視網(wǎng)膜毛細(xì)血管灌注減少，視網(wǎng)膜缺血缺氧，血管內(nèi)壓增加導(dǎo)致血-視網(wǎng)膜屏障功能異常，液體外滲，造成黃斑水腫[2]。近年來玻璃體腔注藥已成為治療ME的重要手段，一項(xiàng)中期隨訪的Meta分析結(jié)果表明，玻璃體腔注射抗血管內(nèi)皮生長因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)藥物與曲安奈德均可提高CRVO-ME患者的最佳矯正視力(BCVA)并減輕ME，二者療效相當(dāng)，但曲安奈德有較高的眼壓升高等不良反應(yīng)發(fā)生率，因此更推薦抗VEGF藥物[3]。雷珠單抗為抗VEGF類代表藥物，于2006年被美國食品藥品管理局(FDA)批準(zhǔn)用于眼科臨床，可有效減輕血管滲漏引起的滲出水腫與炎性反應(yīng)[4-5]。盡管CRVO病因復(fù)雜，但一般認(rèn)為年輕人發(fā)病與炎性病變有關(guān)，老年人則多以血管本身病變?yōu)橹?，然而針對不同年齡段CRVO-ME患者的推薦治療方案并無區(qū)別[6-7]。本研究主要分析抗VEGF藥物對不同年齡CRVO-ME患者的療效，結(jié)果如下。

1對象和方法

1.1對象回顧性選取2017-02/2019-03我院眼科收治的CRVO-ME患者102例102眼。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)經(jīng)裂隙燈顯微鏡、直接檢眼鏡、熒光素眼底血管造影(FFA)、光學(xué)相干斷層掃描(OCT)確診為CRVO-ME；(2)入院時(shí)黃斑中心視網(wǎng)膜厚度(CMT)>300μm，且病程≥1mo，初次發(fā)病，2mo內(nèi)未應(yīng)用過抗VEGF藥物；(3)患眼為晶狀體眼，無明顯影響視力的白內(nèi)障，且治療后完成12mo隨訪；(4)對治療方案知情同意并簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)合并糖尿病視網(wǎng)膜病變、視神經(jīng)病變、青光眼等影響視力的眼部疾病；(2)既往有抗VEGF藥物使用史；(3)合并嚴(yán)重白內(nèi)障、角膜或玻璃體等屈光介質(zhì)病變者。依據(jù)患者年齡將其分為CM1組(年齡<50歲，50例50眼)和CM2組(年齡≥50歲，52例52眼)，除年齡、病程外，兩組患者其他一般資料比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性，見表1。本研究經(jīng)倫理委員審批通過。

表1 兩組患者一般資料比較

1.2方法

1.2.1治療方法術(shù)前均行眼部相關(guān)檢查，排除手術(shù)禁忌證。術(shù)前1h予以復(fù)方托吡卡胺滴眼液滴眼3次、妥布霉素地塞米松滴眼液滴眼4次。后由同一醫(yī)生于無菌手術(shù)室完成玻璃體腔注射，嚴(yán)格依據(jù)眼內(nèi)手術(shù)要求進(jìn)行消毒及無菌操作。方法：患者仰臥在手術(shù)臺上，以鹽酸奧布卡因滴眼液表面麻醉滿意后應(yīng)用5%聚維酮碘與慶大霉素沖洗結(jié)膜囊。常規(guī)消毒鋪巾，在術(shù)眼角膜緣后3.5～4mm處垂直進(jìn)針，針尖斜面朝上背對鞏膜，將針頭插入鞏膜內(nèi)約1.0mm，轉(zhuǎn)向眼部中央向玻璃體腔進(jìn)針，直至硅膠套管與結(jié)膜接觸，慢慢壓下啟動按鈕直至聽到“咔”的一聲，緩慢推注雷珠單抗注射液0.5mg(0.05mL)，注藥完畢，針頭拔出后立即應(yīng)用消毒棉簽頂壓注射口處10s，涂妥布霉素眼膏，無菌紗布覆蓋患眼。術(shù)后1d開始予以妥布霉素地塞米松滴眼液滴眼，4次/d，氧氟沙星眼膏涂眼，1次/晚，連續(xù)治療7d。注射方案：應(yīng)用“1+PRN”治療方案，即首次玻璃體腔注射后按時(shí)復(fù)查，OCT檢查發(fā)現(xiàn)黃斑區(qū)視網(wǎng)膜內(nèi)持續(xù)積液或出現(xiàn)新積液及BCVA無提高甚至下降者，按原方案重復(fù)玻璃體內(nèi)注射治療。

1.2.2觀察指標(biāo)治療后(首次玻璃體腔注射后)囑患者定期隨訪，進(jìn)行視力、眼壓、裂隙燈顯微鏡、直接檢眼鏡、OCT檢查等，檢查設(shè)備均與治療前測定時(shí)采用的設(shè)備相同。觀察兩組患者治療后1、2、3、6、9、12mo BCVA(LogMAR)、CMT(CMT為黃斑中心凹處內(nèi)界膜至視網(wǎng)膜色素上皮層基底膜之間的距離)及眼壓情況。隨訪12mo，記錄平均注射次數(shù)、第1次注射間期及不良反應(yīng)和并發(fā)癥情況。

2結(jié)果

2.1兩組患者BCVA比較治療前后，兩組患者BCVA比較具有組間差異性和時(shí)間差異性(F組間=14.771，F(xiàn)時(shí)間=23.569，F(xiàn)交互=82.156，均P<0.001)，見表2。與治療前比較，治療后各時(shí)間點(diǎn)兩組患者BCVA均明顯改善，且治療后9、12mo CM1組BCVA優(yōu)于CM2組(均P<0.01)。

表2 兩組患者BCVA比較

2.2兩組患者CMT比較治療前后，兩組患者CMT比較具有組間差異性和時(shí)間差異性(F組間=21.356，F(xiàn)時(shí)間=6.975，F(xiàn)交互=48.796，均P<0.05)，見表3。與治療前比較，治療后各時(shí)間點(diǎn)兩組患者CMT均顯著變薄，且治療后9、12mo CM1組CMT明顯低于CM2組(均P<0.01)。

表3 兩組患者CMT比較

2.3兩組患者眼壓比較治療前后，兩組患者眼壓比較具有組間差異性和時(shí)間差異性(F組間=59.876，F(xiàn)時(shí)間=24.139，F(xiàn)交互=120.431，均P<0.001)，見表4。治療后1、2、3mo兩組患者眼壓均較治療前升高(P<0.01)，治療后6、9mo兩組患者眼壓均較治療后3mo下降(P<0.05)，至12mo時(shí)兩組患者眼壓均與治療前持平(P=0.370、0.173)，且治療后1、2、3mo CM1組眼壓低于CM2組(均P<0.01)。

表4 兩組患者眼壓比較

2.4兩組患者平均注射次數(shù)及第1次注射間期比較隨訪期間，CM1組平均注射次數(shù)(3.24±0.35次)較CM2組(2.38±0.26次)多，且CM1組第1次注射間期(1.75±0.19mo)較CM2組(4.13±0.42mo)短，兩組患者平均注射次數(shù)及第1次注射間期比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t=14.124、36.623，均P<0.01)。

2.5兩組患者并發(fā)癥情況隨訪期間出現(xiàn)結(jié)膜下出血14眼，其中CM1組6眼，CM2組8眼，均于1wk內(nèi)自行吸收；CM1組2眼、CM2組1眼出現(xiàn)眼部不適、異物感，應(yīng)用氧氟沙星眼膏治療后均緩解。兩組患者均未出現(xiàn)白內(nèi)障加重、視網(wǎng)膜脫離、眼內(nèi)炎等嚴(yán)重并發(fā)癥。治療前后相關(guān)檢查結(jié)果典型圖片見圖1。

圖1 患者，男，29歲，診斷CRVO-ME，治療前后眼底照片及OCT檢查結(jié)果 A：治療前眼底照相；B：治療前黃斑區(qū)OCT檢查結(jié)果；C：治療后9mo眼底照相；D：治療后6mo黃斑區(qū)OCT檢查顯示水腫消除，黃斑中心凹形態(tài)恢復(fù)。

3討論

研究發(fā)現(xiàn)，抗VEGF藥物治療CRVO-ME在提高視力水平及減輕黃斑水腫方面有顯著療效，且能預(yù)防新生血管性并發(fā)癥，無重大眼部及全身不良反應(yīng)[8]。Kaldrm等[9]發(fā)現(xiàn)，與糖皮質(zhì)激素類藥物地塞米松相比，抗VEGF藥物在增加視力和降低CMT方面更有效，其中雷珠單抗為第二代人源化抗VEGF重組鼠單克隆抗體片段，為美國FDA批準(zhǔn)用于治療眼病的抗VEGF藥物，目前在臨床應(yīng)用廣泛，可結(jié)合并封閉所有VEGF亞型，使VEGF生物活性失效[10]。一般認(rèn)為青年CRVO發(fā)病與炎性因素或相關(guān)炎性疾病因素有關(guān)[11]，Lin等[12]也發(fā)現(xiàn)年齡>55歲是CRVO-ME患者反復(fù)行地塞米松玻璃體內(nèi)植入治療的顯著危險(xiǎn)因素，而目前關(guān)于不同年齡CRVO-ME患者應(yīng)用抗VEGF藥物的療效研究甚少。

CRVO可引起黃斑部視網(wǎng)膜多種顯微結(jié)構(gòu)改變，如視網(wǎng)膜厚度加厚、黃斑容積加大、CMT增厚，導(dǎo)致不同患者病后視力水平不同[13]。楊瑞芳等[14]發(fā)現(xiàn)，在激光光凝治療基礎(chǔ)上，予以雷珠單抗治療可明顯改善CRVO-ME患者的BCVA、降低CMT，該研究納入患者年齡為35～82(平均58.5)歲；景嬌娜等[15]發(fā)現(xiàn)，經(jīng)玻璃體腔注射雷珠單抗可有效提高CRVO-ME患者的視力，減輕黃斑水腫，改善黃斑及病變區(qū)域視網(wǎng)膜功能，該研究納入患者年齡為35～77(平均61.4)歲，上述研究對象年齡均較高，表明雷珠單抗對老年患者的視力、CMT有較好改善效果。本研究發(fā)現(xiàn)，兩組患者治療后不同時(shí)間點(diǎn)BCVA均較治療前改善，CMT均較治療前變薄，表明抗VEGF藥物雷珠單抗對CRVO-ME患者有較好療效，能明顯改善視力，促進(jìn)CMT變薄，這與上述研究結(jié)果一致，但本研究也發(fā)現(xiàn)治療后9、12mo CM1組BCVA、CMT優(yōu)于CM2組，表明抗VEGF藥物治療青年(<50歲)CRVO-ME患者的療效更有優(yōu)勢，可能是因?yàn)槎鄶?shù)青年患者未發(fā)生明顯炎性改變，且病程較短(本研究CM1組平均病程為2.68±0.29mo，短于CM2組的3.54±0.39mo)，通過及時(shí)治療，視網(wǎng)膜血液循環(huán)可迅速得到改善，出血吸收，視網(wǎng)膜功能也較快恢復(fù)。

眼壓升高及與注射相關(guān)的結(jié)膜充血、出血仍是抗VEGF藥物治療CRVO-ME的常見不良反應(yīng)[16]。本研究顯示，治療后1、2、3mo兩組患者眼壓均高于治療前，6、9mo兩組患者眼壓均較治療后3mo下降，至12mo時(shí)兩組患者眼壓均與治療前持平，且CM1組治療后1、2、3mo眼壓均低于CM2組，與盧穎毅等[17]觀察結(jié)果相近，表明雷珠單抗治療CRVO-ME不會對眼壓造成明顯影響，尤其是青年患者在治療3mo內(nèi)眼壓變化低于老年患者。雷珠單抗作為重組抗VEGF單克隆抗體片段，可迅速并長期封閉VEGF-A，恢復(fù)血-視網(wǎng)膜屏障，短期內(nèi)顯著減輕ME，提高患眼視力，而CRVO的發(fā)病與高血壓、糖尿病、高血脂等密切相關(guān)，老年患者可能多合并這些基礎(chǔ)疾病，在予以抗VEGF治療時(shí)短期內(nèi)機(jī)體應(yīng)激反應(yīng)強(qiáng)烈、眼壓變化較大，至12mo時(shí)基本恢復(fù)至治療前水平，因此在應(yīng)用抗VEGF藥物治療時(shí)需密切監(jiān)測CRVO-ME患者的眼壓，若治療后3mo內(nèi)出現(xiàn)眼壓過高建議使用局部降眼壓藥物進(jìn)行控制[18]。

研究表明，對于復(fù)發(fā)性CRVO-ME患者，每月予以玻璃體內(nèi)注射(至少5次)直至OCT顯示ME完全消失后，再開始個(gè)體化按需注射，之后平均第1次注射間期為4.3wk，隨時(shí)間延長，注射間期也逐漸延長，最終經(jīng)過31.3mo后，平均注射間期達(dá)到5.5wk[19]。本研究采用1+PRN注射方法，CM1組平均注射次數(shù)較CM2組多，CM1組第1次注射間期較CM2組短，表明中青年人較老年人需要注射的次數(shù)更多，第1次注射間期更短，與梁迎娟等[20]報(bào)道結(jié)果一致，說明青年CRVO-ME患者應(yīng)用抗VEGF藥物可能會增加注射次數(shù)，當(dāng)然這也不能排除本研究樣本量較少、隨訪時(shí)間短等因素，另一方面也可能是因?yàn)榕c注射次數(shù)相比，第1次注射間期更容易受外在因素影響，如心理因素、環(huán)境狀態(tài)、經(jīng)濟(jì)狀況等，老年患者可能受這些外在因素影響而使第1次注射間期延長[21]。

綜上所述，抗VEGF藥物治療CRVO-ME療效較好，尤其對于青年患者，能明顯改善視力、CMT，不會對眼壓造成明顯影響，早期眼壓波動小，安全可靠，但也有注射次數(shù)增加、第1次注射間期縮短等特點(diǎn)，因此抗VEGF藥物可作為青年CRVO-ME患者的一個(gè)合適選擇。