白細胞介素6、超敏C反應蛋白與缺血性腦卒中相關性的研究

簡秀群，張云茜

（昆明醫(yī)科大學第四附屬醫(yī)院神經內科，云南 昆明 650032）

腦卒中是一種危害性極大的腦血管疾病。我國的腦卒中患者眾多。罹患該病是導致我國居民死亡的首位原因[1]。臨床上根據腦卒中的發(fā)病機制將其分為缺血性腦卒中和出血性腦卒中，其中以缺血性腦卒中的發(fā)病率較高。有調查資料顯示，缺血性腦卒中的發(fā)病率約占我國腦卒中總發(fā)病率的69.6%～70.8%[2-3]。該病的病情重、進展快、致死率高，嚴重地威脅著患者的生命安全。尋找一種診斷缺血性腦卒中的有效方法對于防治該病具有重要的意義[4-6]。缺血性腦卒中的發(fā)病機制為：腦供血動脈狹窄或閉塞導致顱內供血不足、腦部的血流灌注減少或中斷，從而導致相應部位的腦組織發(fā)生缺血缺氧損傷，進而引起一系列的急性炎性反應、膠質細胞增生與修復。在此過程中，大量細胞因子的水平均會發(fā)生明顯的變化。近年來，有研究發(fā)現(xiàn)，白細胞介素6（IL-6）和超敏C 反應蛋白（hs-CRP）是缺血性腦卒中發(fā)生發(fā)展過程中發(fā)揮重要作用的細胞因子[7-9]。本文主要探討血清IL-6 和hs- CRP 水平的動態(tài)變化與缺血性腦卒中發(fā)生、發(fā)展的相關性。

1 缺血性腦卒中的發(fā)生機制

人體血管內局部血流量的減少或中斷可激活凝血瀑布、補體系統(tǒng)、血小板及內皮細胞，使血管內皮的完整性被破壞，進而可導致白細胞及炎性反應介質滲出，最終可誘發(fā)一系列的炎性反應。研究證實，免疫系統(tǒng)參與了缺血性腦卒中的發(fā)生與發(fā)展過程，在腦組織的損傷和修復中具有重要的作用[10]。在缺血性腦卒中發(fā)生后，機體固有的免疫應答最先被誘發(fā)，免疫細胞被激活后，可產生多種細胞因子，使血-腦脊液屏障的完整性被破壞、白細胞滲出，從而可促使更多遠隔部位的免疫細胞向病灶遷移，進而可產生更多的細胞因子。中樞神經系統(tǒng)中的蛋白成分可透過血- 腦脊液屏障進入外周組織，聚集在病灶部位的淋巴細胞則可與特異性抗原相結合，進一步發(fā)生活化與增殖，分別在外周組織和局灶部位激活適應性免疫應答反應。越來越多的研究結果顯示，腦卒中可引起多系統(tǒng)、多器官的疾病。腦部的炎癥反應可引發(fā)局部和全身的炎癥反應。利用神經系統(tǒng)來抑制全身的免疫反應可保護大腦免受額外的炎癥損傷，但這可增加患者卒中后感染的易感性[11]。

2 IL-6 和hs-CRP 的概述

2.1 IL-6 的生物學特性

IL-6 是由2 條糖蛋白鏈組成的多肽物質，其分子量分別為80 KD（α 鏈）和 130 KD（β 鏈）。α 鏈缺少胞內區(qū)，只能以低親合性的方式與IL-6 相結合，且結合后形成的復合物可迅速與高親和性的β 鏈相結合，并通過β 鏈向胞內傳遞信息。能產生IL-6 的細胞主要包括T 細胞、B 細胞、單核細胞、內皮細胞、腦組織中的星型細胞和小膠質細胞。IL-6 是一種多效性的細胞因子，具有誘導B 細胞分化、支持漿細胞瘤和骨髓瘤增生、誘導IL-2 及其受體的表達、誘導單核細胞分化、誘導細胞毒性T 淋巴細胞（CTL）、增強自然殺傷（NK）細胞的活性、誘導急性期反應分子、刺激肝細胞、誘導神經元分化、誘導腎小球膜細胞生長、誘導角質化細胞生長、抑制細胞凋亡、支持造血干細胞分化等生物學作用。在缺血性腦卒中的發(fā)生和發(fā)展過程中，IL-6常表現(xiàn)出雙重效應，包括抗炎效應與促炎效應、神經修復效應與神經毒性效應等[12-13]。

在正常的生理情況下，人體腦組織中的IL-6 及其受體處于持續(xù)低表達的狀態(tài)，具有介導中樞免疫、協(xié)調代謝、促進神經修復及協(xié)調神經內分泌等多種作用。缺血性腦卒中患者腦組織中的IL-6 呈高表達。此時，IL-6 既具有保護神經的生理功能，又可作為一種重要的炎癥介質參與繼發(fā)性腦損傷的發(fā)生。有研究證實，在缺血性腦卒中患者病情的急性期，其血清IL-6 的水平持續(xù)升高，并在24 h 內達到峰值，且其血清IL-6 的峰濃度與其發(fā)生腦梗死的面積及神經功能缺損的程度呈正相關[15]。目前，臨床上仍未明確缺血性腦卒中患者血清IL-6 水平升高的機制。但有動物實驗結果顯示，在缺血性腦卒中發(fā)生后，受損的腦組織會產生大量的抗原，從而可引起一系列的免疫應答反應，并可激活外周代謝系統(tǒng)及內分泌系統(tǒng)，使其做出一系列的應激反應，進而可導致單核細胞、T 細胞及B 細胞等免疫細胞被激活，最終可產生大量的IL-6。同時，腦缺血誘發(fā)腦組織分泌的IL-6 會進入外周血中，使患者血清中IL-6 的水平明顯升高。因此，缺血性腦卒中患者血清IL-6 的峰濃度與其發(fā)生腦梗死的面積、神經功能缺損的程度呈正相關的原因可能為，其發(fā)生腦梗死的面積越大、壞死組織產生的抗原越多，誘發(fā)的免疫反應和應激反應就越重，其單核細胞、T 細胞及B 細胞等被激活的數量就越多，最終可升高其血清 IL-6 的水平。

2.2 hs-CRP 的生物學特性

在1930 年，Tillett 和 Francis 首次從急性大葉性肺炎患者的血清中提取到一種物質。該物質依賴鈣離子存在，可與肺炎球菌細胞壁中的 C 多糖發(fā)生特異性沉淀反應。到1941 年，Avery 等發(fā)現(xiàn)，該物質是一種蛋白質，并將其命名為CRP。CRP 是穿透素蛋白家族的成員，由5 個相同的亞基構成，各亞基之間依靠非共價鍵形成對稱的環(huán)狀五聚體H，每個亞基都含有206 個氨基酸殘基，總分子量為120 KD。CRP 是全身急性炎癥反應的非特異性標志物之一，主要在肝臟細胞中合成，并釋放入血。CRP 在健康人血清中的濃度極低。一旦機體發(fā)生感染或細胞組織受損，肝細胞就會在IL-6 等細胞因子的誘導下大量合成CRP，并釋放入血[16-17]。當機體受到炎癥刺激時，機體中CRP 的水平可在炎癥反應發(fā)生6 ～8 h 后迅速升高（甚至可高達正常水平的2000 倍），在炎癥反應發(fā)生48 h 后達到峰值，隨后其濃度逐漸下降，并在炎癥反應被控制后逐漸降至正常的水平[18]。因此，血清CRP 的水平幾乎與炎癥反應的嚴重程度呈正相關。但CRP 究竟是直接的促炎介質還是炎癥反應的附帶產物，目前臨床流行病學、臨床與動物實驗研究仍存在爭議[19]。研究發(fā)現(xiàn)，CRP 的功能較多，可參與補體激活、免疫調節(jié)、凝血及血栓形成的過程，還具有抗腫瘤、調節(jié)超氧化物及一氧化氮的釋放等作用[20]。

3 IL-6、hs-CRP 與缺血性腦卒中的關系

3.1 IL-6 與缺血性腦卒中的關系

近年來的研究表明，炎性因子IL-6 與缺血性腦卒中的發(fā)生、發(fā)展關系密切。血清IL-6 的水平升高既是缺血性腦卒中發(fā)病的重要危險因素之一，又是急性期缺血性腦卒中患者發(fā)生炎性反應過程中十分重要的炎性遞質[21]。有研究發(fā)現(xiàn)，缺血性腦卒中患者血清IL-6 的水平可在其發(fā)病的當日急劇升高，并達到峰值，在其發(fā)病第2 d 后可逐漸降低。研究人員發(fā)現(xiàn)，在缺血性腦卒中患者病情發(fā)作后的不同時間點，其血清IL-6 的水平具有顯著的差異。重度缺血性腦卒中患者血清IL-6 的水平明顯高于中度及輕度該病患者。該病患者血清IL-6 達峰值時的水平越高，其神經功能缺損的程度越嚴重[7]。有研究人員認為，血清IL-6 的水平升高屬于腦卒中發(fā)病與進展的獨立危險因素，且患者血清IL-6的水平與其發(fā)生腦梗死的面積呈正相關，與其發(fā)生腦梗死的部位無明確的相關性[22-23]。李知蓮等[24]的研究發(fā)現(xiàn)，處于急性期和病情恢復期的缺血性腦卒中患者其血清IL-6 的水平不同。其原因可能與患者發(fā)生腦梗死的面積或腦缺血的程度有關。秦世杰等[25]的研究發(fā)現(xiàn)，腦卒中患者血清lL-6的水平與其病情的嚴重程度具有一定的相關性，該研究結果與王衛(wèi)強等[26]的研究結果相一致。然而，有動物實驗發(fā)現(xiàn)，敲除IL-6 的小鼠其腦梗死病灶的面積與健康對照小鼠相比無明顯的變化。Loddick 等[27]的研究發(fā)現(xiàn)，在小鼠發(fā)生缺血再灌注前為其注射IL-6，其腦梗死的面積可明顯縮小，說明IL-6 具有神經保護作用。不過，鑒于IL-6 在腦卒中患者病程的各個時期發(fā)揮的作用均不同，故以IL-6 為靶點對該病患者進行治療這一思路仍有待臨床上進行進一步的確定。

3.2 hs-CRP 與缺血性腦卒中的關系

hs-CRP 是一種由肝臟合成的全身性炎癥反應急性期非特異性標志物。hs-CRP 直接參與動脈粥樣硬化（AS）的發(fā)生和發(fā)展。AS 又是導致缺血性腦卒中、心肌梗死等心腦血管疾病發(fā)生的主要原因。在缺血性腦卒中患者病情進展的過程中，其機體會出現(xiàn)不同程度的炎性反應。因此，急性缺血性腦卒中患者血清hs-CRP 的水平與其病情的嚴重程度及預后可能存在一定的相關性[28-29]。血清中的CRP 會激活血小板的活性。當患者體內CRP 的水平過高時，其可出現(xiàn)一定程度的血小板功能異常。CRP 還可刺激動脈內皮細胞產生更多的纖溶酶原抑制物，并與白細胞產生作用，增加蛋白酶的釋放，促使血栓纖維帽發(fā)生破裂。上述反應均可導致血栓的形成，不利于急性缺血性腦卒中患者的預后。有研究報道指出，缺血性腦卒中患者血清hs-CRP 的水平與其發(fā)生腦梗死的面積、神經功能缺損的程度及預后均具有一定的相關性[30-31]。當該病患者血清hs-CRP 的水平明顯升高時，其腦梗死的面積越大，其神經功能缺損的程度越嚴重，其預后就越差。由此可見，hs-CRP 不僅參與了缺血性腦卒中的發(fā)生，還可能還參與了該病進一步惡化的過程。另外，有研究發(fā)現(xiàn)，缺血性腦卒中患者血清hs-CRP 的水平與其美國國立衛(wèi)生研究院卒中量表（NIHSS）的評分呈正相關。這一研究結果也在一定程度上印證了上述的結論[32]。

4 結語

IL-6 與hs-CRP 均參與了腦梗死后炎癥反應和繼發(fā)性腦損傷的發(fā)生和發(fā)展。缺血性腦卒中患者血清IL-6 與hs-CRP 的水平可提示其發(fā)生神經功能缺損的程度。對缺血性腦卒中患者血清IL-6 與hs-CRP 水平的動態(tài)變化情況進行監(jiān)測可預測其病情的進展情況，也可為臨床上防治該病提供新的線索。不過，是否可通過使用藥物降低缺血性腦卒中患者血清IL-6 與hs-CRP 的水平，以達到控制其病情進展的目的，仍是臨床上需繼續(xù)進行研究和證實的問題。