放射性粒子治療實體惡性腫瘤的進展

王 喆，王若雨

(1. 大連大學(xué)附屬中山醫(yī)院 腫瘤四科，遼寧 大連 116001；2. 遼寧省乳腺及消化腫瘤分子標志物高通量篩選及靶向藥物轉(zhuǎn)化重點實驗室，遼寧 大連 116001)

放射性粒子治療是近距離放射治療的一個重要組成部分。在中國，主要是經(jīng)皮穿刺將含有放射性核素的密封粒子直接植入到腫瘤內(nèi)部，通過持續(xù)釋放射線對腫瘤細胞進行殺傷，其具有微創(chuàng)、精準、大劑量及一次性等技術(shù)優(yōu)勢[1]。125I低劑量率放射性粒子治療(以下簡稱粒子治療)是目前中國應(yīng)用最廣的一種放射性粒子治療，主要適用于手術(shù)及外放療后復(fù)發(fā)或拒絕手術(shù)、外放療的患者[2]。目前作為一個相對獨立的技術(shù)有超過20年的發(fā)展歷程。與外放療一樣，靶區(qū)和處方劑量仍然是粒子治療的核心問題。我國專家學(xué)者對常見腫瘤的處方劑量有了一定的初步研究及建議[3-4]。相比于處方劑量，靶區(qū)勾畫一直沒有得到足夠重視。

據(jù)統(tǒng)計，目前中國開展該項目的單位達500～700家，醫(yī)師2000～3000人，每年使用約200萬顆粒子[5]。中國開展這項技術(shù)的科室包括放療科、介入科、影像科、腫瘤內(nèi)科、外科、核醫(yī)學(xué)科、超聲科及中醫(yī)科等。此外，臨床工作中發(fā)現(xiàn)，腫瘤邊緣復(fù)發(fā)是粒子治療失敗的主要原因。為進一步明確粒子治療中關(guān)于靶區(qū)的基本概念，現(xiàn)將腫瘤大體靶區(qū)(gross tumor volume，GTV)和臨床靶區(qū)(clinical tumor volume，CTV)及病理亞臨床病灶進行相應(yīng)闡述。

根據(jù)國際輻射單位和能量委員會83號報告(ICRU83號報告)：放療靶區(qū)主要有GTV、CTV、內(nèi)靶區(qū)(ITV)和計劃靶區(qū)(PTV)等[6]。GTV為肉眼或者影像學(xué)上可見的具有一定形狀和大小的病變范圍，包括原發(fā)病灶、轉(zhuǎn)移性淋巴結(jié)和其他轉(zhuǎn)移灶；CTV為包含GTV、亞臨床病灶、腫瘤可能侵犯的范圍和區(qū)域淋巴結(jié)；ITV為在CTV的基礎(chǔ)上外擴因器官運動而導(dǎo)致靶區(qū)變化的邊界，可在X線模擬機、CT等影像設(shè)備上獲??；PTV是指在ITV的基礎(chǔ)上加上擺位誤差、治療機誤差及治療時間/治療中靶區(qū)變化等因素外擴的邊界[7]。由于(1)植入手術(shù)時間在一到數(shù)小時之間；(2)術(shù)中計劃的使用；(3)粒子相對腫瘤的運動幾乎為零，因此在粒子植入中，ITV及PTV不作為常規(guī)推薦勾畫。本文通過對4種常見粒子治療癌種亞臨床病灶及外照射靶區(qū)的闡述，進而明確如何勾畫粒子治療中的靶區(qū)范圍。

1 粒子治療前列腺癌中的靶區(qū)勾畫

經(jīng)直腸超聲引導(dǎo)永久性放射性粒子植入治療 (transectal ultrasound-guided permanent prostate brachytherapy， TRUS-PPB) 是前列腺癌的標準治療手段之一[8]。根據(jù)NCCN指南、美國ABS協(xié)會的專家共識指出，作為單一療法適合低?；颊?cT1c～T2a、Gleason評分≤6、PSA<10 ng/mL) ,而對于中危前患者,粒子可結(jié)合外放射治療(EBRT), 以及加用或不加用新輔助雄激素剝奪治療[8-9]。 TRUP-PPB中，超聲可見的全部前列腺腺體為CTV，針對整個CTV進行粒子植入[10]。勾畫全部腺體主要與前列腺癌病理特征有關(guān)，既往文獻顯示[11](1)即使在非常早期的腫瘤中，前列腺癌仍然可以表現(xiàn)為多灶性疾病，位于左右兩個葉；(2)即使非常早期的前列腺癌中，顯微鏡下仍可以發(fā)現(xiàn)前列腺包膜到精囊的腫瘤播散?；谏鲜鎏卣?，各專業(yè)協(xié)會均推薦將整個前列腺腺體視為一個靶區(qū)的治療模式。由于前列腺癌粒子植入手術(shù)平均時長為60～90 min，且多數(shù)使用全身麻醉的方式。因此，擺位誤差可以忽略不計。此外，實時的圖像采集及術(shù)中計劃系統(tǒng)的使用是進一步保證擺位誤差最小化的重要原因。綜上所述，TRUB-PPB中無GTV，使用超聲下全部腺體為CTV的模式，無需設(shè)定PTV。

2 粒子治療非小細胞肺癌(NSCLC)中的靶區(qū)勾畫

參照外放療的靶區(qū)勾畫標準，粒子治療中，GTV勾畫應(yīng)該使用肺窗勾畫，具體為窗寬1600；窗位-600[12]。根據(jù)腫瘤的病理學(xué)特征，CTV的勾畫是減少周邊復(fù)發(fā)的一個重要因素。Giraud等[13]通過對70例NSCLC病人術(shù)后354張大切片標本分析發(fā)現(xiàn)，在肺腺癌(ADC)中，腫瘤微浸潤(microscopic disease extension，MED)的平均距離為2.69 mm，而在肺鱗癌(SCC)中是1.48 mm。外擴8 mm才能包括ADC中95%的微浸潤病灶。而在SCC的切片中，外擴6 mm即可包括95%的微浸潤病灶。Grills等[14]通過35例T1N0肺腺癌切除標本分析，發(fā)現(xiàn)MED平均距離為7.2 mm。另外，MED的距離與腫瘤病理分級具有相關(guān)性(10.1,7.0和3.5 mm對應(yīng)組織學(xué)分級1到3)，外擴12 mm可以覆蓋90%的MED。最后，作者發(fā)現(xiàn)盡管CT肺窗勾畫GTV更接近手術(shù)切除標本，但仍然小于實際腫瘤標本，平均1.2 mm的誤差，而GTV在CT肺窗上外擴9 mm可以覆蓋90%的MED。中國學(xué)者的研究顯示，在不考慮電鏡下侵襲的情況下,影像學(xué)的GTV與病理學(xué)的GTV在三維方向上是基本吻合的;腺癌平均侵襲范圍為2.18 mm，鱗癌為1.33 mm。肺腺癌中，影像學(xué)中GTV外擴7 mm可以包括95%病理學(xué)GTV，肺鱗癌中這一數(shù)值為5 mm[15]。目前放療界在NSCLC原發(fā)病灶的靶區(qū)勾畫已經(jīng)達成共識，根據(jù)不同病理類型，CTV需要在GTV基礎(chǔ)上進行外擴6～8 mm不等，目的為包括微浸潤病灶。基于以上研究報道，本文建議NSCLC粒子治療靶區(qū)勾畫中，GTV需要外擴6～8 mm形成CTV。

3 粒子治療肝細胞癌(HCC)中的靶區(qū)勾畫

與正常肝組織供血不同，肝細胞癌主要由肝動脈供血，因此 “快進快出”為其主要的影像學(xué)表現(xiàn)。增強CT延遲期是目前公認的GTV勾畫的最佳時像[16]。另外，結(jié)合MR多序列掃描和功能成像可以對假包膜起到更好的鑒別作用，更助于GTV的勾畫[17]。不同中心報道肝細胞癌亞臨床病灶的結(jié)果不同，范圍在0.2～15 mm之間[16,18-20]。中國學(xué)者發(fā)現(xiàn)，在<5 cm的肝細胞癌中，外擴2 mm可包括94%以上的MED[16]。另外，有研究報道HCC的腫瘤病理組織分級與其亞臨床病灶的范圍有關(guān)。分級高、中、低的亞臨床病灶外擴分別為8、4.5、0.2 mm。實際工作中，通過影像學(xué)和肝炎病史診斷原發(fā)性肝癌的病例不占少數(shù)。因此，缺乏病理診斷使一部分患者很難獲得病理組織分級信息。中華人民共和國衛(wèi)生和計劃生育委員會在《原發(fā)性肝癌診療規(guī)范(2017年版)》中指出，外放療的CTV需要外擴0.5 mm?；贖CC的MED特征，本文建議粒子治療肝細胞靶區(qū)勾畫中，GTV需要外擴5 mm勾畫CTV。

4 粒子治療淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移癌中的靶區(qū)勾畫

粒子在淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移癌的治療中具有一定的地位，特別是放化療復(fù)發(fā)或殘留淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移癌是粒子治療的主要適應(yīng)證之一[2]。在外放療中，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移癌的靶區(qū)勾畫主要是根據(jù)淋巴結(jié)包膜外侵犯(extracapsular extension，ECE)的病理特征所確定。在頭頸部腫瘤中，轉(zhuǎn)移性淋巴結(jié)靶區(qū)(GTVnd)勾畫主要依據(jù)增強CT下所顯示的范圍勾畫，而頸部轉(zhuǎn)移性淋巴結(jié)的臨床靶區(qū)(CTVnd)的勾畫目前報道仍有不同。Ghadjar等[21]分析了98個頭頸部腫瘤的231個ECE淋巴結(jié)和200個非ECE淋巴結(jié)，結(jié)果顯示ECE與淋巴結(jié)的大小有關(guān)，直徑>10 mm的淋巴結(jié)有48%可見ECE，而<5 mm的淋巴結(jié)只有29%可見ECE。總體來看，97%的淋巴結(jié)ECE沒有超過包膜外5 mm。Brannan等[22]利用美國國家癌癥研究所數(shù)據(jù)庫(SEER)中1648個頭頸部腫瘤患者分析發(fā)現(xiàn)，11%～28%的淋巴結(jié)可見ECE，而ECE與淋巴結(jié)的大小沒有相關(guān)性。Apisarnthanarax等[23]分析了48個頭頸部腫瘤病人的96個pN1淋巴結(jié)，發(fā)現(xiàn)96%的淋巴結(jié)ECE沒有超過包膜外5 mm。歐洲放射治療學(xué)會(ESTRO)對頭頸部腫瘤根治性放療中淋巴結(jié)勾畫的最新共識推薦：CTVnd應(yīng)該在GTVnd的基礎(chǔ)上外擴5 mm[24]。在NSLCL的區(qū)域淋巴結(jié)術(shù)后病理分析結(jié)果中，41.6%(101/243)的病人中的共214的淋巴結(jié)可見ECE，平均距離為包膜外擴0.7 mm(范圍在0～12 mm)；95%的淋巴結(jié)包膜外侵≤3 mm；但如果淋巴結(jié)>20 mm，包膜外侵明顯>3 mm[25]。食管鱗癌轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)的包膜外侵研究表明，95%的ECE范圍在3～5 mm[26]。因此，在《中國食管癌放射治療指南》中，CTVnd為GTVnd外擴5 mm。綜上所述，根據(jù)外放療靶區(qū)勾畫推薦，GTVnd基礎(chǔ)上外擴5 mm勾畫CTVnd可能是合適的。

5 結(jié) 語

中國學(xué)者近年來在粒子治療腫瘤的實踐中進行了大量的工作，使其成為腫瘤綜合治療中的重要方法，漸漸被國際同行認可。包括肺惡性腫瘤、胰腺癌、肝癌、前列腺癌及淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移癌在內(nèi)，粒子植入都顯示低毒、可操作的優(yōu)勢。盡管優(yōu)勢明顯，但粒子治療中仍存在一些亟待解決的問題，如靶區(qū)勾畫、處方劑量、危及器官限量等。因此，本文期望通過探討病理亞臨床病灶及外放療靶區(qū)勾畫中相關(guān)的研究進展，為粒子治療中靶區(qū)定義及勾畫提供指導(dǎo)。腫瘤靶區(qū)勾畫是放射治療的重點，本文推薦：(1)在粒子治療中，應(yīng)勾畫GTV及CTV。在TRUB治療前列腺癌中，只需勾畫超聲下整個前列腺腺體作為CTV即可；(2)在CT引導(dǎo)下NSCLC粒子植入中，基于肺窗勾畫GTV，同時需根據(jù)不同病理類型外擴6～8 mm形成CTV；(3)在CT引導(dǎo)下肝細胞癌原發(fā)灶中粒子植入中，增強CT的延遲像靶區(qū)勾畫的適合序列，同時外擴5 mm勾畫CTV是進一步推薦的；(4)在淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移癌的粒子治療中，推薦GTV基礎(chǔ)上外擴5 mm勾畫CTV。其它瘤種粒子治療中，CTV也應(yīng)參考該瘤種病理學(xué)亞臨床病灶中外侵范圍勾畫。在粒子治療實體腫瘤的靶區(qū)勾畫中，一方面應(yīng)基于腫瘤細胞本身的生長行為，另一方面應(yīng)基于粒子自身的放射生物學(xué)基礎(chǔ)。本文主要基于腫瘤細胞本身的生長特性進行討論，并未對粒子自身的放射生物學(xué)特性進行闡述，這主要與相關(guān)文獻研究較少有關(guān)。相信隨著粒子的進一步應(yīng)用，其放射生物學(xué)的研究也會迎來一個新階段。