銀杏雙黃酮的藥理活性研究進展

許功灝 張朝鳳（通訊作者）

（中國藥科大學 江蘇 南京 211198）

銀杏Ginkgo biloba L.是銀杏科銀杏屬落葉喬木，別名白果樹，公孫樹，為我國特有植物，主要分布于江蘇、安徽、江西等地，是裸子植物中留存下來的最古老的孑遺植物，有“活化石”之稱。銀杏葉為銀杏科植物銀杏Ginkgo biloba L.的干燥葉，具有降低血脂，促進血流等作用。其提取物目前臨床上廣泛用于治療腦損傷等心腦血管疾病。銀杏雙黃酮是銀杏葉提取物中有效成分之一，為3'，8'-雙芹菜素型雙黃酮。其在銀杏葉中含量較低，但相對于銀杏單黃酮，其具有更好的藥用前景[1]。本文通過分類總結銀杏雙黃酮的藥理活性研究進展，為其進一步研究利用提供幫助。

1.抗氧化作用

正常人體中氧化與抗氧化作用處于動態(tài)的平衡狀態(tài)，當外界刺激導致平衡狀態(tài)破壞時，會導致氧化應激，產(chǎn)生大量的氧化中間產(chǎn)物，導致脂質(zhì)，蛋白質(zhì)以及DNA 等的損傷，從而引發(fā)多種疾病。銀杏雙黃酮具有清除多種氧自由基，提高多種抗氧化酶活性，抑制膜脂過氧化等的作用[2]。Jiang 等[3]通過離子液體超聲波提取法提取出銀杏雙黃酮，并通過ABTS、DPPH 自由基清除實驗以及鐵氰化鉀還原等方法發(fā)現(xiàn)其具有抗氧化的作用。Zhang 等[4]通過高速逆流色譜法從中華卷柏中分離出銀杏雙黃酮等化合物，并通過DPPH-HPLC 法刷選出抗氧化劑峰，其中，銀杏雙黃酮表現(xiàn)出具有對DPPH 自由基的清除活性。

2.抗腫瘤作用

惡性腫瘤是一種由細胞遺傳和表觀遺傳學積累改變而引起的復雜疾病，使細胞逃脫正?？刂疲瑦盒栽鲩L，最終損害人體健康。Park 等[5]發(fā)現(xiàn)銀杏雙黃酮能以劑量依賴性方式誘導MCF-7和T-47D 乳腺癌細胞凋亡，其機制為抑制雌激素受體（ER）-α表達，并抑制ER-α 信號通路下游效應因子PFKFB3，Cyclin D1和survivin 表達。此外，Cao 等[6]發(fā)現(xiàn)銀杏雙黃酮還能通過增加乳腺癌細胞中剪切活化的Bax，caspase-3，caspase-7 等細胞凋亡相關蛋白的表達，并通過激活ERK，JNK 和p38 等來抑制乳腺癌。Lou 等[7]發(fā)現(xiàn)，銀杏雙黃酮與p62 具有很好的親和力，其可降低p62 表達，抑制p62-mTORC1 復合物形成，并誘導自噬體形成從而使A549 肺癌細胞自噬死亡。另外，銀杏雙黃酮還能促進髓母細胞瘤，前列腺癌等多種癌細胞凋亡[8]。

3.抗菌抗病毒作用

Li 等[9]發(fā)現(xiàn)銀杏雙黃酮在體內(nèi)和體外均能降低豬鏈球菌感染的毒性作用，其能通過抑制寡聚化過程來抑制溶血素的溶血活性，從而保護細胞或者小鼠免受豬鏈球菌的毒性作用。Yin[10]等發(fā)現(xiàn)從江南卷柏中提取活性成分穗花杉雙黃酮，銀杏雙黃酮等黃酮類成分，在小鼠體內(nèi)實驗以及Hep-2 細胞體外實驗中均證實銀杏雙黃酮對B3 型柯薩奇病毒具有有效抵抗作用。Miki[11]等對一些天然的黃酮類化合物進行了流感病毒唾液酸酶的抑制活性篩選，從篩選結果發(fā)現(xiàn)銀杏雙黃酮具有很好的抑制效果。此外，銀杏雙黃酮對皰疹病毒以及錐體蟲感染等都具有抑制作用[8]。

4.抗炎作用

炎癥是一種常見的病理過程，是一種應對外界刺激防御反應，通常表現(xiàn)為體表紅腫，有疼痛感以及功能障礙。一般情況下，炎癥的發(fā)生有利于機體防御，但在心、腦等特殊部位所發(fā)生的炎癥反應會引發(fā)嚴重疾病。Li[12]等通過建立大鼠體內(nèi)腦缺血/再灌注損傷模型，并通過腹腔注射給予不同劑量的銀杏雙黃酮，結果發(fā)現(xiàn)其能降低腦缺血/再灌注損傷的神經(jīng)功能損傷并且通過抑制TLR4/NF-κB 信號轉導，抑制下游TNF-α，IL-1β，IL-6，IL-8 等炎癥因子的表達，從而起到抗炎效果。

5.神經(jīng)與血管保護作用

帕金森氏病是一種于老年人中多見的神經(jīng)退行性疾病，其特征是多巴胺能神經(jīng)元的喪失以及α-突觸核蛋白的聚集。而鐵是人機體不可缺少的元素之一，鐵穩(wěn)態(tài)對維持多種細胞以及酶的活性起重要作用。Wang 等[13]通過建立體內(nèi)PD 模型，并用銀杏雙黃酮治療，發(fā)現(xiàn)銀杏雙黃酮可以通過抑制caspase-3 以及Bcl2/Bax 經(jīng)典細胞凋亡途徑減少細胞凋亡，并通過調(diào)節(jié)L-鐵蛋白和轉鐵蛋白受體-1 的表達調(diào)節(jié)鐵穩(wěn)態(tài)從而調(diào)節(jié)氧化應激狀態(tài)，起到神經(jīng)保護作用。此外，銀杏雙黃酮對實驗性動脈粥樣硬化同樣具有改善作用。Lian 等[14]通過高脂飲食以及注射維生素D3 誘導大鼠動脈粥樣硬化模型，用不同劑量銀杏雙黃酮治療8 周，結果表明，銀杏雙黃酮改善動脈粥樣硬化大鼠的主動脈內(nèi)膜結構，降低了大鼠血清總膽固醇，甘油三酸脂和低密度脂蛋白膽固醇的水平，同時調(diào)節(jié)了MMP 和NO/NOS 系統(tǒng)。

6.抗肥胖作用

肥胖是世界范圍內(nèi)致死的主要原因之一，其與多種代謝性疾病的發(fā)生密切相關。雖然飲食控制，體育鍛煉等手段能控制肥胖的發(fā)生，但由于這些手段的局限性，抗肥胖藥對于肥胖個體的治療依然很重要。Cho 等[15]發(fā)現(xiàn)銀杏雙黃酮可以抑制脂肪形成起始階段STAT5 激活，抑制PPARγ 和C/EBPα 表達，從而阻止了前脂肪細胞向脂肪細胞的分化，抑制了脂肪形成，起到抗肥胖的作用。Liu 等[16]通過篩選調(diào)節(jié)脂質(zhì)吸收的胰脂肪酶的抑制劑，發(fā)現(xiàn)銀杏雙黃酮對胰脂肪酶具有很好的抑制作用，其半抑制濃度為6.90±1.60μM，并通過分子對接模擬以及配體-酶互作分析等手段發(fā)現(xiàn)銀杏雙黃酮能通過氫鍵緊密結合在胰脂肪酶的催化腔上，從而抑制胰脂肪酶活性，起到抗肥胖作用。

7.結語

綜上所述，銀杏雙黃酮具有寬泛的藥理活性，在多種疾病模型中均有良好的治療作用，且其部分藥理活性優(yōu)于銀杏單黃酮，因此在藥物、化妝品、保健品等的開發(fā)利用方面具有廣闊的前景。此外，由于銀杏雙黃酮的天然來源較少，因此，研究其全合成途徑以及結構修飾也具有很好的實際意義，也為銀杏葉的進一步利用提供了方向。