李雪鋒
(中南大學(xué)湘雅醫(yī)學(xué)院 湖南 長(zhǎng)沙 410006)
原發(fā)性震顫(ET)是一種發(fā)病率較高的疾病。本病的發(fā)病機(jī)制尚未明了,但臨床研究顯示,本病具有一定的家族遺傳傾向,約1/3患者具有陽(yáng)性家族史,呈常染色體顯性遺傳。由于ET的病因及發(fā)病機(jī)制尚不明了,因此目前對(duì)其的治療方法以對(duì)癥治療為主,以良好控制ET的震顫癥狀、改善患者心理狀態(tài)和生活功能為目標(biāo)。
2011年美國(guó)神經(jīng)病學(xué)學(xué)會(huì)(AAN)發(fā)布的ET治療指南將臨床上常用的藥物進(jìn)行了分級(jí)推薦,將其分為A級(jí)推薦(確定有效)、B級(jí)推薦(很可能有效)、C級(jí)推薦(可能有效)和U級(jí)(有效證據(jù)不足)[1]。
(1)普萘洛爾:一種非選擇性腎上腺素受體拮抗劑,是美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局(FDA)批準(zhǔn)的治療ET的唯一藥物。其藥理可能通過拮抗外周β-腎上腺素能肌肉受體來發(fā)揮抗震顫的作用[2]。然而,只有50%到70%的ET患者可以通過單獨(dú)使用一種或兩種藥物來緩解癥狀。同時(shí),患者的癥狀改善一般僅限于上肢震顫,而對(duì)頭部震顫、聲音震顫等效果較差[3]。
(2)撲癇酮,一種抗驚厥藥。撲癇酮同樣為美國(guó)神經(jīng)病學(xué)學(xué)會(huì)(AAN)治療ET實(shí)踐指南的A級(jí)推薦藥物[1],但具體作用機(jī)制不明。
(1)阿普唑侖,2000年時(shí)有雙盲臨床試驗(yàn)顯示,阿普唑侖改善了部分ET患者的癥狀[4]。
(2)加巴噴?。?999年,一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)加巴噴丁單藥治療時(shí),改善了ET患者的肢體震顫(加速度計(jì)測(cè)量顯示改善幅度為77%)[5]。
(3)托吡酯:2006年一個(gè)大型多中心安慰劑控制試驗(yàn)顯示,ET患者用托吡酯治療后Fahn Tolosa Marin(FTM)評(píng)分量表得分改善了29%,相較安慰劑治療組的患者增加了16%[6]。
(1)尼莫地平:Ca2+通道阻滯劑。在1995年一項(xiàng)對(duì)照試驗(yàn)中,尼莫地平改善了ET患者的癥狀[7]。
(2)A型肉毒桿菌毒素(BTXA):1996年Jankovic等人發(fā)現(xiàn),50U BTXA對(duì)上肢震顫的ET患者有效[8]。此外,2010年一項(xiàng)臨床試驗(yàn)顯示BTXA對(duì)部分頭部震顫、聲音震顫患者有效[9]。但是,其造成的手部無力等副作用可能會(huì)限制它的應(yīng)用。
(1)氯氮平:在2005年版的AAN原發(fā)性震顫用藥推薦指南中,曾作為C級(jí)推薦藥物。但最新的2011年版推薦指南中,AAN認(rèn)為氯氮平對(duì)改善ET證據(jù)不足。
(2)普瑞巴林:2007年有雙盲對(duì)照試驗(yàn)結(jié)果顯示,普瑞巴林具有良好的控制癥狀的效果[10]。但在2011年一項(xiàng)研究中,普瑞巴林治療ET的肢體震顫可能無效[11]。
(1)辛酸:在2013年的一個(gè)雙盲試驗(yàn)中,4mg/kg劑量的本藥物可使患者的震顫幅度減輕,其結(jié)果優(yōu)于安慰劑對(duì)照組[12]。但同樣是2013年的一項(xiàng)18名患者的Ⅰ/Ⅱ期藥物臨床試驗(yàn)中,辛酸在減少患者震顫方面沒有效果[13]。因此,辛酸對(duì)ET是否有效還需進(jìn)一步研究。
在1997年,F(xiàn)DA批準(zhǔn)DBS作為ET的治療方法之一[14]。在ET的DBS治療中,DBS的作用位置一般選擇丘腦腹中間核(VIM)[15]。而在2018年一項(xiàng)雙盲對(duì)照研究中,底丘腦后側(cè)區(qū)域(PSA)靶點(diǎn)的DBS治療效果與VIM相當(dāng),甚至在部分患者比VIM靶點(diǎn)治療效果更佳[16]。2013年一項(xiàng)臨床試驗(yàn)顯示,ET患者于單側(cè)行DBS術(shù)1年后,震顫幅度較術(shù)前狀態(tài)下降了68%[17]。但需要指出的是,有文獻(xiàn)報(bào)道雙側(cè)DBS術(shù)后的效果優(yōu)于單側(cè)DBS[18]。同時(shí),有一項(xiàng)時(shí)長(zhǎng)13年的臨床試驗(yàn)顯示,丘腦DBS是一種長(zhǎng)期安全有效的ET治療方法[18]。但2019年一項(xiàng)時(shí)長(zhǎng)32個(gè)月和120個(gè)月的長(zhǎng)期臨床試驗(yàn)結(jié)果指出,VIM-DBS術(shù)后患者的療效隨時(shí)間的延長(zhǎng)會(huì)出現(xiàn)減退,在第120個(gè)月時(shí)療效將顯著降低[19]。因此,DBS術(shù)后仍然需要采取其他措施來維持長(zhǎng)期療效。
2013年,Popa等人的臨床試驗(yàn)顯示,患者每日行rTMS治療,持續(xù)治療5天后,具有抗震顫效果。其抗震顫的效果于治療后的第5天和第12天很明顯,效果持續(xù)了3周[20]。但2014年有實(shí)驗(yàn)人員嘗試對(duì)小腦進(jìn)行rTMS治療,并未取得有效的抗震顫效果[21]。
2000年時(shí)有臨床研究表明,丘腦毀損術(shù)對(duì)難治性ET有效[22]。2012年,Ohye等人證明,Gammaknife丘腦切開術(shù)可有效抑制難治性ET[23]。伽馬刀丘腦毀損術(shù)作為一種非開顱方式的手術(shù),術(shù)后對(duì)ET的癥狀有明顯改善作用,且具有副作用小、療效持續(xù)時(shí)間長(zhǎng)等優(yōu)點(diǎn)[24]。2017年Ravikumar VK等人進(jìn)行的磁共振引導(dǎo)聚焦超聲丘腦毀損術(shù)取得了明顯的效果,術(shù)后的震顫評(píng)分改善優(yōu)于放射引導(dǎo)下的丘腦毀損術(shù)及DBS治療[25]。
目前ET的病因及發(fā)病機(jī)制尚未探清,因此臨床上主要以對(duì)癥治療為主。普萘洛爾和撲癇酮,是目前治療ET的常用選擇,這兩種藥物也獲得了AAN的A級(jí)推薦。但仍然有30%~50%的ET患者對(duì)這兩種藥物無明顯反應(yīng),因此需要挖掘更多可能的治療藥物。阿普唑侖、加巴噴丁、托吡酯、普瑞巴林、尼莫地平等藥理機(jī)制不同的藥物進(jìn)行了ET的治療試驗(yàn),除普瑞巴林之外,其他幾種藥物在臨床試驗(yàn)中取得了一定的治療效果。
除了以上藥物之外,A型肉毒桿菌毒素(BTXA)在多個(gè)臨床試驗(yàn)中取得了良好的治療效果,但其副作用可能會(huì)影響該藥物的臨床應(yīng)用。
非藥物治療中,DBS對(duì)部分難治性震顫患者取得了良好的療效,且雙側(cè)DBS的效果優(yōu)于單側(cè)DBS,PSA-DBS的效果等同甚至優(yōu)于VIM-DBS的效果。除DBS外,伽馬刀丘腦毀損術(shù)作為一種非開顱方式的手術(shù),術(shù)后對(duì)ET的癥狀有明顯改善作用;同時(shí),磁共振引導(dǎo)聚焦超聲丘腦毀損術(shù)體現(xiàn)出了術(shù)后相較于DBS更優(yōu)良的癥狀改善效果,這都將可能成為ET的重要治療方法之一。重復(fù)經(jīng)顱磁刺激(rTMS)也對(duì)部分患者有較好的效果。
總之,會(huì)有更多的藥物和非藥物治療方法接受臨床試驗(yàn)的檢驗(yàn),原發(fā)性震顫患者的預(yù)后將進(jìn)一步改善。