有機(jī)化學(xué)教學(xué)中適當(dāng)增加不對稱催化內(nèi)容的探討*

唐生表

(常州大學(xué)石油化工學(xué)院，江蘇 常州 213164)

1 不對稱催化的起源和發(fā)展趨勢

隨著現(xiàn)代社會對手性化合物需求的急劇增加，尤其是手性藥物的迅猛發(fā)展，自然界已無法滿足人們對手性化合物的需求，因此，利用化學(xué)方法獲取手性化合物就成了必然的選擇。然而傳統(tǒng)的化學(xué)合成，新化學(xué)鍵的形成在空間是隨機(jī)的，往往得到是一對外消旋體。當(dāng)人們需要其中某種具有生物活性的單一對映體時，就必須通過拆分等方法，把其中占一半含量的對映體給分離出來。然而對映體的化學(xué)物理性質(zhì)十分接近，拆分過程往往十分困難。即便完成了拆分，如果無法找到另一半對映體的利用價值，那它們就是廢物，這樣既增加了成本，又浪費(fèi)了資源[1]。在這種背景下，如何高效地、高選擇性地利用化學(xué)方法合成我們所需的單一的絕對構(gòu)型的手性化合物，便成為了一個急需解決的科學(xué)問題。在這一背景下，“不對稱催化”應(yīng)運(yùn)而生，它的神奇之處就在于可以實(shí)現(xiàn)用少量手性催化劑獲得到大量的手性化合物，實(shí)現(xiàn)手性增殖，被認(rèn)為是目前最經(jīng)濟(jì)的方法。從1968年W S Knowles實(shí)現(xiàn)首列不對稱催化反應(yīng)以來，尤其在2000年以來，不對稱催化取得了重大的突破[2]?？梢酝茰y，目前全世界至少有一半以上的頂尖有機(jī)化學(xué)家都在研究不對稱催化及其相關(guān)課題。截至目前，不對稱催化反應(yīng)儼然成為是有機(jī)合成的最重要分支，是目前有機(jī)合成中的最熱門和最前沿領(lǐng)域之一。

2 不對稱催化是傳統(tǒng)有機(jī)合成的升華和完善

有機(jī)化學(xué)經(jīng)過了一百多年的發(fā)展，目前體系已經(jīng)比較成熟。在有機(jī)合成發(fā)展的過程中，科學(xué)家們經(jīng)歷了千辛萬苦實(shí)驗(yàn)和驗(yàn)證，發(fā)現(xiàn)了許許多多的經(jīng)典反應(yīng)，比如單/雙分子親核取代反應(yīng)(SN1和SN2)，協(xié)同反應(yīng)，自由基反應(yīng)等等。這其中也包括許多經(jīng)典人名反應(yīng)(Name reaction)，那我們不禁會有這樣的疑問：有機(jī)化學(xué)發(fā)展已經(jīng)成熟了嗎？有機(jī)合成的研究的未來在哪里？許多事實(shí)都在證明，不對稱催化將是未來有機(jī)合成研究的最主要方向之一。目前，我們眾多高校的有機(jī)化學(xué)教材，大篇幅講述的都是傳統(tǒng)經(jīng)典有機(jī)化學(xué)反應(yīng)及其理論。然而，關(guān)于這些經(jīng)典反應(yīng)如何實(shí)現(xiàn)不對稱催化所提甚少。隨著不對稱催化的發(fā)展，有許多經(jīng)典有機(jī)反應(yīng)能夠開展其不對稱合成研究，我們舉一個這兩年才實(shí)現(xiàn)不對稱合成的經(jīng)典反應(yīng)來說明不對稱催化融入傳統(tǒng)反應(yīng)的重要性。

烏吉反應(yīng)(Ugi reaction)是一分子醛或酮、一分子胺、一分子異腈以及一分子羧酸縮合生成α-酰氨基酰胺的四組分反應(yīng)，它是一個傳統(tǒng)的經(jīng)典反應(yīng)。反應(yīng)機(jī)理過程：首先胺與醛失水縮合為亞胺，亞胺再被羧酸質(zhì)子化為亞胺離子，然后，亞胺離子與異腈發(fā)生親核加成生成腈鎓離子，再然后羧酸負(fù)離子進(jìn)攻異腈的碳原子生成另一個亞胺中間體，最后再發(fā)生Mumm重排反應(yīng)以及酰基轉(zhuǎn)移生成 Ugi 產(chǎn)物。其反應(yīng)式如圖1所示。

圖1 經(jīng)典四組分Ugi 反應(yīng)

烏吉反應(yīng)最早可追溯到1959年，德國化學(xué)家I.K.Ugi首先報道[3]，自那以后，化學(xué)家們對該四組分反應(yīng)合成進(jìn)行了不斷探索和深入研究，極大的擴(kuò)展了該類反應(yīng)的底物范圍，并將其應(yīng)用于各種生物活性分子、雜環(huán)藥物、天然產(chǎn)物的合成中。該反應(yīng)也出現(xiàn)在許多教材中。然而，在過去幾十年里烏吉反應(yīng)四組分反應(yīng)一般得到的是消旋的a-酰氨基酰胺產(chǎn)物。如何實(shí)現(xiàn)Ugi反應(yīng)的不對稱催化合成一直以來是科學(xué)家們棘手的問題。同時，Ugi反應(yīng)還具有步驟少，反應(yīng)原子經(jīng)濟(jì)性好的特征，其產(chǎn)物α-酰氨基酰胺還是天然產(chǎn)物以及藥物研究領(lǐng)域具有重要意義。

面對這個問題，在2018年，南方科技大學(xué)譚斌課題組用精心設(shè)計(jì)的手性磷酸作為布朗斯特酸催化劑(CPA)以高產(chǎn)率和高立體選擇性實(shí)現(xiàn)了困擾化學(xué)家多年的Ugi不對稱合成難題。用最短的步驟，高原子經(jīng)濟(jì)性地合成了一系列含碳手性中心的α-酰氨基酰胺衍生物。其研究進(jìn)展在科學(xué)雜志(Science)上發(fā)表[4]。反應(yīng)如圖2所示。

圖2 手性磷酸催化的不對稱Ugi反應(yīng)

從這個例子我們能夠看出，隨著有機(jī)合成化學(xué)的發(fā)展，人們對反應(yīng)本身的高效性、經(jīng)濟(jì)性以及普適性的要求越來越高，人們希望通過簡潔的化學(xué)反應(yīng)步驟構(gòu)建出既具有一定復(fù)雜性的骨架又高度官能團(tuán)化的產(chǎn)物。并且，對于合成策略方面，人們不僅希望其具有高效性、匯聚性以及導(dǎo)向性，從而能為藥物開發(fā)提供更多可能性。對于具有手性中心分子，人們更需要選擇性的合成。所以，多組分反應(yīng)中，通過用“一鍋煮”的策略最終生成一個引入所有原料片段的終產(chǎn)物，這類反應(yīng)被認(rèn)為是賦予合成分子多樣性和復(fù)雜性的最有效手段之一。

對于目前階段來講，有機(jī)合成的發(fā)展正好趕上了不對稱催化高速發(fā)展的時代。許多經(jīng)典反應(yīng)可以經(jīng)過適當(dāng)手性催化劑催化實(shí)現(xiàn)其不對稱合成。如果有機(jī)課堂上完全按照教材內(nèi)容來進(jìn)行，而不去補(bǔ)充適當(dāng)?shù)牟粚ΨQ催化的相關(guān)內(nèi)容，勢必會有許多學(xué)生缺乏對經(jīng)典反應(yīng)不對稱合成的思維，從而使學(xué)生在進(jìn)一步深造時缺乏基本的知識。對經(jīng)典反應(yīng)進(jìn)行不對稱研究是一個很有意思的方向。

3 不對稱催化在有機(jī)化學(xué)教材篇幅少

每本教材的編寫是一個長期累積的過程，比如，2020年版的有機(jī)化學(xué)教材，其內(nèi)容基本上是前幾年就成熟的內(nèi)容。每一個新出版本教材，往往也是延續(xù)前一版本內(nèi)容，只是在部分內(nèi)容做一些補(bǔ)充或者刪減。因此，現(xiàn)在國內(nèi)使用的有機(jī)化學(xué)教材大致延續(xù)了二十一世紀(jì)初的“十五”規(guī)劃教材主題內(nèi)容。鑒于“十五”規(guī)劃教材編寫之初，不對稱催化的很多理論還不成熟，很多理論還不成熟，因此當(dāng)時的教材關(guān)于立體化學(xué)以及不對稱催化內(nèi)容介紹比較少[5]。以張文勤等[6]編著的《有機(jī)化學(xué)》為例，在書中第六章講述立體化學(xué)：但是其內(nèi)容僅僅局限于介紹什么是立體化學(xué)？手性化合物的如何判定和命名等，對于不對稱催化僅僅提到一個概念，完全沒有展開去介紹。

但是，從近幾年的大學(xué)生畢業(yè)形式分析，化學(xué)相關(guān)專業(yè)學(xué)生有很大部分會考研究生繼續(xù)深造。加上現(xiàn)在國內(nèi)外有機(jī)課題組大多數(shù)都在研究不對稱催化，因此等到這些學(xué)生讀研究生后發(fā)現(xiàn)自己導(dǎo)師研究的課題就是不對稱催化，遺憾的是他們本科學(xué)習(xí)完全沒了解不對稱催化，幾乎所有知識都得靠自學(xué)了，無形中增加許多壓力。這樣現(xiàn)象很常見，并且對很多自學(xué)能力一般學(xué)生來講是不利的，短時間內(nèi)很難跟上周圍的同學(xué)。當(dāng)然，有些有條件的學(xué)校會單獨(dú)開不對稱催化課程，但是我們要考慮到很多學(xué)校并沒有這樣的條件。國內(nèi)許多大學(xué)本科生所學(xué)的有機(jī)化學(xué)知識就來自于有機(jī)化學(xué)一門課程而已。

4 不對稱催化在有機(jī)化學(xué)課堂及實(shí)驗(yàn)課的嘗試

目前現(xiàn)狀是許多學(xué)校課程設(shè)計(jì)根據(jù)總學(xué)時分配，不對稱化學(xué)章節(jié)頁碼不到整本教材頁碼的二十分之一，這樣就會出現(xiàn)這樣一個現(xiàn)實(shí)：立體化學(xué)被安排課堂學(xué)習(xí)的學(xué)時可能就兩到三個學(xué)時。這么短時間還要介紹立體化學(xué)定義、命名以及判別，幾乎沒留下多余的時間去講述不對稱催化了。而且一個很現(xiàn)實(shí)的問題是：隨著化學(xué)發(fā)展，不對稱催化會越來越重要，學(xué)生不管就業(yè)或者讀研究生都不得不去面對不對稱催化方面的知識。

針對這一現(xiàn)狀，我們可以做出如下幾點(diǎn)嘗試：第一，適當(dāng)增加立體化學(xué)學(xué)時，至少能留下足夠1～2個學(xué)時來學(xué)習(xí)不對稱催化，手性配體等內(nèi)容。第二，在平時非立體化學(xué)章節(jié)的教學(xué)中，有準(zhǔn)備的給學(xué)生介紹傳統(tǒng)反應(yīng)的不對稱合成新進(jìn)展，現(xiàn)實(shí)中有很多有用的傳統(tǒng)的人名反應(yīng)，在過去以及教材里只能合成消旋體，而在近些年才實(shí)現(xiàn)其不對稱合成。第三，在實(shí)驗(yàn)教學(xué)中[7]，可以讓學(xué)生做一個簡單且成熟的手性化合物制備，這樣使學(xué)生心到手到，加深印象。同時，學(xué)生能夠?qū)W到測旋光度等知識。上述，還能提升學(xué)生學(xué)習(xí)有機(jī)化學(xué)的興趣。

5 結(jié) 語

當(dāng)前藥物對手性的要求越來越高，不對稱催化蓬勃發(fā)展，可以預(yù)見：不對稱催化在今后會越來越重要。當(dāng)代化學(xué)藥學(xué)相關(guān)專業(yè)大學(xué)生，如果能從本科時代就多了解一些的不對稱催化知識，對其將來就業(yè)或深造都有重要的現(xiàn)實(shí)意義。