4-環(huán)丙基氨基甲酰-苯硼酸合成工藝優(yōu)化*

韋啟迪，楊東紅，羅 鳴，宋朱諭，孔德章，吳明開

(1 貴州省農(nóng)作物品種資源研究所，貴州 貴陽 550006；2 黔東南州林業(yè)科學(xué)研究所，貴州 凱里 556000)

苯硼酸與其衍生物能和多羥基化合物組成可逆絡(luò)合物[1]，例如多糖[2]、糖蛋白[3]、糖脂[4]以及核苷酸等。硼酸等含硼化學(xué)品因?yàn)榕鸬娜彪娮有訹5]、化學(xué)活性和離子捕獲等方面展現(xiàn)出優(yōu)異性能，使其具有可以和多羥基化合物[6]相配合的性質(zhì)，在刺激響應(yīng)發(fā)光、殺菌、導(dǎo)熱、生物選擇[7]這一特性讓其在生物工程中得到廣泛的運(yùn)用。此外芳基硼酸衍生物其高穩(wěn)定性、低毒性、易操作等優(yōu)點(diǎn)，被廣泛應(yīng)用于藥物和活性天然產(chǎn)物合成中。在生物學(xué)、材料科學(xué)及醫(yī)學(xué)研究中，已被廣泛應(yīng)用于糖類的傳感器、酶的抑制劑及核苷和糖類的運(yùn)輸載體等[8]。

1 實(shí) 驗(yàn)

1.1 儀器與試劑

WRS-1B型數(shù)字熔點(diǎn)儀；Bruker-400 MHz型核磁共振儀(DCM為溶劑，TMS為內(nèi)標(biāo))；AB SCIEX Triple TOF4600 質(zhì)譜儀。

所用試劑均為分析純。

1.2 合成部分

1.2.1 原料的制備

在反應(yīng)管中，以DCM(60 mL)作為溶劑將對苯硼酸(5 g，30 mmol，1 eq)加入其中，并同時(shí)加入DMF(5 mL)，即將反應(yīng)管轉(zhuǎn)移至低溫環(huán)境(0 ℃)，在低溫條件下滴加草酰氯(5.9 mL，66 mmol，2.2 eq)，滴畢再將反應(yīng)管轉(zhuǎn)移至室溫反應(yīng)30 min，升至55 ℃回流過夜。白色固體全部溶解。TLC檢測并旋干DCM得到wd-010-537為下一步作好不同取代的原料制備。

1.2.2 終反應(yīng)的合成優(yōu)化路線

將環(huán)丙胺(1.37 g，24 mmol，1.2 eq)溶于DCM(30 mL)中加入K2CO3(5.52 g，40 mmol，2 eq)。滴加wd-010-537(20 mmol)的DCM(20 mL)溶液，滴畢室溫反應(yīng)過夜(12 h)，TLC檢測反應(yīng)完全，加水溶液，水相用EA萃取3次，旋干，再濃縮通過柱層析得白色固體(1.57 g，Y:78%)。

1.2.3 終產(chǎn)物的氫譜圖

圖1 氫譜圖

2 結(jié)果與討論

2.1 合成部分

2.1.1 反應(yīng)溶劑的篩選

我們首先對體系的溶劑進(jìn)行篩選，極性溶劑選擇CH3OH和C2H5OH進(jìn)行分析，在常溫25 ℃條件下，產(chǎn)率均低于50%，此外，將催化劑與乙醇混合，在60 ℃下回流加熱12 h，結(jié)果表現(xiàn)出較低的產(chǎn)率。之后我們又選擇DCM作為反應(yīng)體系溶劑，對于其他溶劑產(chǎn)率有明顯提升，能達(dá)到78%，同時(shí)我們又做了兩組DCM不同反應(yīng)時(shí)長的對比實(shí)驗(yàn)，結(jié)果顯示體系的反應(yīng)時(shí)間為12 h時(shí)，得到較高產(chǎn)率。

表1 反應(yīng)溶劑的篩選

2.1.2 反應(yīng)溫度和時(shí)間的篩選

在確定反應(yīng)體系溶劑條件下，我們對體系的反應(yīng)溫度和反應(yīng)時(shí)間對產(chǎn)率影響進(jìn)行一個(gè)研究，結(jié)果見表2。由表2可見，低溫和短時(shí)長條件下反應(yīng)產(chǎn)率很低，隨著溫度和時(shí)間變化，產(chǎn)率也有明顯變化。當(dāng)以溶劑為DCM，反應(yīng)體系溫度在25 ℃，反應(yīng)時(shí)間為12 h時(shí)，產(chǎn)率達(dá)到最高的78%。

表2 反應(yīng)溫度和時(shí)間的篩選

2.1.3 后處理

在反應(yīng)體系后處理過程中，在此之前我們沒有使用縛酸劑，而是直接通過柱層析，發(fā)現(xiàn)損失很大，之后我們嘗試選擇K2CO3作為體系的縛酸劑，將體系中殘留的酸中和掉，再往體系中加水，通過乙酸乙酯萃取三次，再用飽和食鹽水洗凈，無水硫酸鈉除水抽濾，旋干，濃縮通過柱層析得其白色固體的終產(chǎn)物，將損失降到最低。

2.2 反應(yīng)機(jī)理

根據(jù)實(shí)驗(yàn)結(jié)果和文獻(xiàn)報(bào)道，我們推測可能的反應(yīng)機(jī)理如下所示：化合物在室溫和草酰氯進(jìn)行酰化反應(yīng)，首先產(chǎn)生中間體I再與環(huán)丙胺發(fā)生酰胺化反應(yīng)得到目標(biāo)產(chǎn)物3。

3 結(jié) 論

查閱相關(guān)國內(nèi)外文獻(xiàn)中對4-環(huán)丙基氨基甲酰-苯硼酸合成工藝的研究文獻(xiàn)比較少，本文以苯硼酸為起始原料，以DCM作為溶劑通過加入酰氯，與苯硼酸縮合反應(yīng)生成4-甲?；脚鹚?，再在縮合劑的作用下，與氨基環(huán)丙基發(fā)生酰胺化反應(yīng)，生成4-環(huán)丙基氨基甲酰-苯硼酸。在以往方法中針對4-環(huán)丙基氨基甲酰-苯硼酸合成工藝中存在的成本高、低收率等問題，通過研究表明，鑒于硼原子結(jié)構(gòu)特殊性和優(yōu)異的化學(xué)活性，本文系統(tǒng)地從溶劑、溫度、反應(yīng)條件、后處理方法等方面對合成工藝進(jìn)行優(yōu)化改進(jìn)，得到了成本低、安全性高、收率高的可工業(yè)化的合成路線，為其作為藥物活性分子中間體生產(chǎn)提供參考。