藥物在心瓣膜病充血性心力衰竭治療中的應(yīng)用

宋月祥

（廣西壯族自治區(qū)桂東人民醫(yī)院 廣西 梧州 543000）

心力衰竭是一種比較典型的心瓣膜病合并癥，同時(shí)還是一種慢性致死性疾病?，F(xiàn)階段，在工業(yè)化國(guó)家當(dāng)中，心瓣膜病心衰的發(fā)生、發(fā)展通常有許多因素，且有關(guān)其病理學(xué)研究比較缺乏，通常認(rèn)為心衰是由于心臟所泵血液難以滿足身體代謝需要所致[1]。心衰的發(fā)生一般與心瓣膜疾病、高血壓、心肌梗死等病癥之間有密切關(guān)聯(lián)，如通過增加精氨酸加壓素、將腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)激活等，會(huì)使高血壓加重[2-3]。心瓣膜病充血性心衰的嚴(yán)重癥狀包含肺高血壓、肺水腫、呼吸困難等。當(dāng)前治療心衰的藥物有著差異性的藥理作用，單一用藥治療效果較好，但多藥合用時(shí)，同樣可獲得不錯(cuò)效果[4]。本文就當(dāng)前藥物治療此病進(jìn)展作一探討。

1.神經(jīng)激素鈉調(diào)節(jié)藥物

（1）血管加壓素受體拮抗劑。所謂血管加壓素，實(shí)際就是精氨酸加壓素（AVP），從基礎(chǔ)層面來分析，即為由下丘腦為了應(yīng)對(duì)神經(jīng)激素、滲透壓與壓力感受器而釋放的一種激素，其主要作用有調(diào)節(jié)血管收縮功能、維持血管張力與體液平衡[5]。有報(bào)道[6]指出，心瓣膜病充血性心衰患者的AVP 水平相比于健康人員，要明顯偏高，而處于升高狀態(tài)的AVP 能夠?qū)⒀芗訅核谹1A、V2受體激活促進(jìn)水鈉潴留及血管收縮。有研究[7]指出，將上述兩種受體當(dāng)中的一種或均阻斷，對(duì)犬心肌損傷后的血流動(dòng)力學(xué)狀態(tài)有改善作用，并且還能達(dá)到減輕左室重塑的目的。托伐普坦是一種血管加壓素V2 受體拮抗藥(非肽類AVP2 受體拮抗劑),可以升高血漿中鈉離子濃度，幫助多余的水分從尿液排出，常應(yīng)用于心瓣膜病后期充血性心衰導(dǎo)致的低鈉血癥。（2）腺苷受體拮抗劑。腺苷實(shí)為一種比較典型的內(nèi)源性血管活性物質(zhì)，有學(xué)者[8]經(jīng)研究發(fā)現(xiàn)，一些選擇性1 型腺苷受體拮抗劑通過增加腎小球囊內(nèi)壓，以及擴(kuò)張入球動(dòng)脈，達(dá)到利鈉及利尿的作用，此外還能抑制遠(yuǎn)、近端集合小關(guān)對(duì)鈉的吸收，此些作用會(huì)影響腎小球?yàn)V過功能。有研究[9]經(jīng)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)及人體試驗(yàn)得知，1 型腺苷受體拮抗劑BG9719 能夠在維持腎功能的情況下，加速機(jī)體排尿。

2.血管擴(kuò)張藥物

2.1 腦鈉素

腦鈉素（BNP）是因心室肌細(xì)胞合成并且分泌21 氨基酸肽激素，在諸如心衰等心功能不全時(shí)，釋放到血循環(huán)中。BNP 多借助鳥氨酸環(huán)化酶-環(huán)鳥腺苷的方式，達(dá)到擴(kuò)張全身小動(dòng)脈及小靜脈的目的，會(huì)對(duì)血流動(dòng)力學(xué)產(chǎn)生影響，其不僅能夠?qū)崿F(xiàn)中等程度的排尿鈉作用，而且還能對(duì)其他神經(jīng)激素的血管收縮潴鈉作用進(jìn)行調(diào)節(jié)[10]。奈西立肽實(shí)際就是一種人工合成的BNP，經(jīng)相關(guān)試驗(yàn)得知，針對(duì)心瓣膜病急性心衰者，采用奈西立肽靜脈給藥的治療效果與硝酸甘油相比，要相近或略強(qiáng)，西立肽尚可使腎素一血管緊張肽系統(tǒng)（RAS）與交感神經(jīng)活性降低，可顯著降低肺毛細(xì)血管鍥嵌壓和右房壓，降低心力衰竭時(shí)心臟前負(fù)荷，當(dāng)將此藥聯(lián)合襻利尿劑聯(lián)合使用時(shí)，能夠獲得更好的利尿效果[11]。還有研究[12]指出，奈西立肽與多巴酚丁胺不同，無致心律失常的作用，表明其安全性更高。

2.2 內(nèi)皮素受體拮抗劑

內(nèi)皮素實(shí)為一種蛋白質(zhì)家族（ET-1、2、3），由21 個(gè)氨基酸肽鏈組成，其主要作用為加速血管收縮、加速炎癥反應(yīng)與纖維化。有研究[13]指出，有2 種內(nèi)皮素受體（ETB 與ETA）介導(dǎo)其生物活性，需要強(qiáng)調(diào)的是，ETA 多對(duì)血管收縮進(jìn)行介導(dǎo)，而ETB 主要對(duì)血管平滑肌細(xì)胞收縮以及血管內(nèi)皮細(xì)胞擴(kuò)張進(jìn)行介導(dǎo)，另外，ETB 還能夠?qū)⒀h(huán)當(dāng)中的ET-1 進(jìn)行清除，兩種受體都參與到病理性細(xì)胞肥大的介導(dǎo)中。以上述研究為基礎(chǔ)，有學(xué)者[14]成功研制出內(nèi)皮素雙受體ETA/ETB 以及選擇性內(nèi)皮素受體ETA，并且開展了許多研究，但早期所開展的相關(guān)研究，并未獲得較好結(jié)果，得知原因之后，有成功研制出水溶性內(nèi)皮素雙受體ETA/ETB 拮抗劑替唑生坦。有報(bào)道[15]指出，針對(duì)心瓣膜病充血性心衰患者，采用替唑生坦靜滴治療，其無論是肺毛細(xì)血管楔壓，還是心臟指數(shù)，再或者是心臟舒張、收縮功能，均有明顯改善，并且瞬間停藥后，不僅有病情反復(fù)的情況出現(xiàn)，表明替唑生坦有著比較好的治療效果，而且安全性突出。有報(bào)道[16]開展了雙盲對(duì)照臨床研究，采用替唑生坦靜滴治療（兩個(gè)亞組：100mg/h 與50mg/h），從中得知，靜滴替唑生坦6 小時(shí)后，患者在心臟指數(shù)上有明顯升高，而肺毛細(xì)血管楔壓水平有顯著降低，此作用一直到停止用藥后6小時(shí)。提示替唑生坦的不良反應(yīng)與劑量之間呈現(xiàn)明顯的關(guān)聯(lián)性，小于50mg/h 為最佳劑量，乃是用藥的標(biāo)準(zhǔn)。

3.正性肌力藥物

在當(dāng)前臨床中，比較常用的正性肌力藥物有氨力農(nóng)、米力農(nóng)等，此類藥能夠在短期內(nèi)實(shí)現(xiàn)患者充血癥狀的改善，但經(jīng)臨床試壓得知，其難以改善心瓣膜病充血性心力衰竭患者的預(yù)后[17]。針對(duì)左西孟多而言，其實(shí)為一種較新型的鈣離子增敏劑，其藥理作用為：（1）磷酸二醋酶抑制作用，能促進(jìn)心肌細(xì)胞中cAMP 濃度的增加，發(fā)揮正性肌力的作用[18]；（2）鈣離子增敏作用，能夠直接結(jié)合鈣蛋白，穩(wěn)定心肌纖維單位的空間構(gòu)型，以此實(shí)現(xiàn)心肌收縮力的增加，但不會(huì)對(duì)心肌舒張功能造成影響[19-20]。

經(jīng)體內(nèi)實(shí)驗(yàn)得知，左西孟多不同于傳統(tǒng)正性肌力藥物，其不會(huì)將正常及缺血后心臟的ATP 改變，因而可使ATP 與消耗量之間處于平衡狀態(tài)。當(dāng)患者患有急性冠脈綜合征時(shí)，可在不對(duì)心臟舒張功能造成影響的情況下，對(duì)頓抑心肌功能加以改善，因而表明此藥在臨床應(yīng)用中，有著較好的優(yōu)越性。有研究[21]以150 例心瓣膜病充血性心力衰竭患者為研究對(duì)象，將其隨機(jī)給予24h 的多巴酚丁胺或左西孟多治療，最終結(jié)果提示，左西孟多組半年死亡率為11.2%，低于多巴酚丁胺組（32.6%）。西孟多可對(duì)心瓣膜病心衰患者預(yù)后有改善作用。

4.利尿藥

利尿藥主要通過促進(jìn)水、鈉離子外排，消除水腫，減輕心臟前負(fù)荷與后負(fù)荷，降低房室舒張壓，達(dá)到降低室壁舒張期壓力的目的，最終改善心內(nèi)膜下灌流，抑制心衰進(jìn)展。當(dāng)前，比較常用的利尿藥為髓袢類呋噻米與噻嗪類雙氫克尿塞。如果是輕度心衰，可單純采用噻嗪類進(jìn)行治療；而對(duì)于中度心衰，或者是隱秘性水腫者，沒有明顯皮下水腫，而有肝、肺淤血，可聯(lián)用強(qiáng)心甙[22-23]。針對(duì)噻嗪類而言，其對(duì)于中度心衰以及腎小球?yàn)V過率＜30ml/min 者，效果不理想，原因在于噻嗪類能使腎小球?yàn)V過率降低，因而需選擇髓袢利尿藥治療[24]。在采用利尿劑治療時(shí)，通?？墒加谛┝浚缓笾饾u增加劑量，直到尿量增加，體重減輕0.5 ～1.0kg/d。利尿藥的副作用為低血壓、電解質(zhì)失調(diào)、神經(jīng)內(nèi)分泌激活等。

5.β受體阻滯劑

卡維地洛、美托洛爾是當(dāng)前比較常用的抗心衰藥物，有研究[25]指出，采用卡維地洛對(duì)慢性心衰進(jìn)行治療，效果好于美托洛爾。卡維地洛能夠使患者在靜息下增加左室射血分?jǐn)?shù)，而在運(yùn)動(dòng)時(shí)，能改善左室每搏輸出量。但兩種藥物在改善生活質(zhì)量以及提高亞極量運(yùn)動(dòng)量方面，比較相近[26]。而在生存益處上，卡維地洛優(yōu)于美托洛爾，能夠延長(zhǎng)生存期1.4 年?？ňS地洛能夠?qū)桓猩窠?jīng)張力進(jìn)行全面抑制，適當(dāng)程度與比例，可以將β1、β2受體阻斷，因而能夠拮抗兒茶酚對(duì)心肌的毒性，如腎上腺素、甲腎上腺素等。B 受體阻滯劑應(yīng)用于瓣膜性心臟病心力衰竭患者時(shí)注意根據(jù)瓣膜病變的血流動(dòng)力學(xué)改變選用藥物，常應(yīng)用于二尖瓣狹窄和或合并心房顫動(dòng)。

6.腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)抑制劑

心力衰竭患者的腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)功能有顯著增強(qiáng)。心輸出量減少，造成腎血管灌注減少，另外，還會(huì)造成腎素分泌、合成量增加。針對(duì)血管緊張素原而言，其能夠通過腎素水解成血管緊張素Ⅰ（A Ⅰ），而Ⅰ（A Ⅰ）借助血管緊張素轉(zhuǎn)化酶，能夠向血管緊張素Ⅱ（A Ⅱ）轉(zhuǎn)化，而當(dāng)A Ⅱ的含量增加時(shí)，會(huì)產(chǎn)生多種生化、生理作用，即A Ⅱ與平滑肌細(xì)胞所對(duì)應(yīng)的AT1 受體相結(jié)合，造成血管收縮，使外周阻力增加，這便會(huì)使心臟負(fù)擔(dān)加重；A Ⅱ結(jié)合位于心肌上的AT1 受體時(shí)，會(huì)對(duì)心肌肥厚造成刺激，造成左室擴(kuò)大，減少心輸出量，以及降低心肌收縮；A Ⅱ?qū)θ┕掏置谠斐纱碳?，引發(fā)鈉水潴留，增加心臟前后負(fù)擔(dān)，最終會(huì)降低心臟功能。所以，干擾腎素-血管緊張素系統(tǒng)是對(duì)心力衰竭進(jìn)行治療的有效途徑。同時(shí)心瓣膜病導(dǎo)致心衰最先起于瓣膜的解剖結(jié)構(gòu)改變，ACE 抑制劑或ARB 類藥物同時(shí)可以干預(yù)其血流動(dòng)力學(xué)改變，尤其適用于反流性心瓣膜病變。

7.小結(jié)

綜上，當(dāng)前多采用利尿藥、ACE 抑制藥等治療心瓣膜病充血性心力衰竭，而對(duì)于收縮功能不全者，則加用其它藥物治療，以此提升患者的生存率。當(dāng)前臨床，常用藥物為神經(jīng)激素鈉調(diào)節(jié)藥物（如血管加壓素受體拮抗劑、腺苷受體拮抗劑等）、血管擴(kuò)張藥物（如腦鈉素、內(nèi)皮素受體拮抗劑）及正性肌力藥物等，需依據(jù)患者心瓣膜病血流動(dòng)力學(xué)的特點(diǎn)酌情選擇與搭配，提高治療效果。