二甲雙胍殺傷腫瘤細(xì)胞前會先改造“土壤”

暨南大學(xué)教授張灝團(tuán)隊(duì)聯(lián)合汕頭大學(xué)和荷蘭格羅尼根大學(xué)等單位，報(bào)告了世界上第一個(gè)應(yīng)用二甲雙胍治療食管鱗癌的臨床試驗(yàn)——二甲雙胍殺傷腫瘤細(xì)胞之前先改造“土壤”。相關(guān)研究近日發(fā)表在《臨床癌癥研究》。該論文第一作者為碩士生王姝紅和博士生林宇晟。

該研究表明糖尿病藥物二甲雙胍在殺傷病人腫瘤細(xì)胞之前，已經(jīng)對腫瘤免疫微環(huán)境進(jìn)行了重編程改造。在臨床試驗(yàn)的基礎(chǔ)上，研究人員通過食管癌小鼠模型進(jìn)行了更詳細(xì)的驗(yàn)證和延伸，并結(jié)合細(xì)胞實(shí)驗(yàn)對二甲雙胍編程免疫微環(huán)境的機(jī)制進(jìn)行了探討。

如何提高腫瘤免疫治療的療效是目前腫瘤領(lǐng)域面臨的重大挑戰(zhàn)，已有研究開始嘗試免疫治療聯(lián)合其他的腫瘤治療方式以改善免疫治療的效果。食管鱗癌是我國高發(fā)的惡性腫瘤，全世界的食管癌患者一半在中國，食管鱗癌目前主要的治療手段仍是以手術(shù)為主、輔之放療和化療。2017 年發(fā)表在《柳葉刀—腫瘤學(xué)》的研究指出，PD-1 單抗Nivolumab 用于食管鱗癌治療的客觀反應(yīng)率約為14%。

研究團(tuán)隊(duì)在前期二甲雙胍治療食管鱗癌臨床前研究的基礎(chǔ)上，組織申報(bào)了臨床試驗(yàn)，并開始募集食管鱗癌患者，在手術(shù)前對病人開展低劑量二甲雙胍治療。研究人員分析術(shù)后獲取的腫瘤標(biāo)本發(fā)現(xiàn)和安慰劑組相比，低劑量二甲雙胍用藥組的腫瘤組織并沒有明顯的形態(tài)學(xué)改變，以及細(xì)胞增殖和凋亡等變化。進(jìn)一步對腫瘤微環(huán)境中各種免疫細(xì)胞進(jìn)行了系統(tǒng)的檢查，通過應(yīng)用多標(biāo)記免疫熒光染色及多光譜成像技術(shù)，發(fā)現(xiàn)B細(xì)胞、T細(xì)胞和巨噬細(xì)胞發(fā)生了有趣的改變。

研究人員對組織中免疫細(xì)胞浸潤情況進(jìn)行了綜合評估，將食管鱗癌腫瘤免疫微環(huán)境分為三種不同狀態(tài)，分別為激活狀態(tài)腫瘤免疫微環(huán)境，平衡狀態(tài)腫瘤免疫微環(huán)境以及抑制狀態(tài)腫瘤免疫微環(huán)境。經(jīng)統(tǒng)計(jì)分析發(fā)現(xiàn)低劑量二甲雙胍通過修飾食管鱗癌中腫瘤免疫微環(huán)境，使腫瘤免疫微環(huán)境激活，向抗腫瘤免疫的方向改變。

在此基礎(chǔ)上，研究人員建立了4NQO 誘導(dǎo)的食管鱗癌小鼠模型，對上述臨床試驗(yàn)結(jié)果進(jìn)行了更深入的研究，發(fā)現(xiàn)低劑量二甲雙胍先是改造了食管鱗癌的腫瘤免疫微環(huán)境，而隨著治療時(shí)間的延長進(jìn)一步造成了腫瘤細(xì)胞生長和凋亡的變化。細(xì)胞實(shí)驗(yàn)表明低劑量二甲雙胍使免疫細(xì)胞對食管鱗癌細(xì)胞的吞噬功能增強(qiáng)。機(jī)制研究發(fā)現(xiàn)二甲雙胍改變了免疫細(xì)胞的細(xì)胞因子分泌譜，并引起的免疫細(xì)胞中AMPK升高和STAT3 激活。

該研究提示低劑量二甲雙胍在安全用藥的前提下，可修飾腫瘤免疫微環(huán)境使之更利于發(fā)揮包括PD-1/PD-L1 單抗，CD47 單抗等免疫檢查點(diǎn)抑制劑效果，為臨床開展二甲雙胍聯(lián)用免疫檢查點(diǎn)抑制劑治療提供了新的希望和可能。