足細胞內陷性腎小球病合并未分化結締組織病一例

潘博 李海洋 劉曉惠

637000 南充，川北醫(yī)學院(潘博，李海洋)；637000 南充，川北醫(yī)學院附屬醫(yī)院(劉曉惠)

病例資料

患者，女，51歲，因“雙下肢水腫1年余，伴夜尿增多7個多月”入院?；颊?年前無明顯誘因出現雙下肢水腫，水腫為對稱性、凹陷性水腫，平臥時水腫可減輕，晨輕暮重，無心累氣促，無咳嗽咳痰，無活動后呼吸困難，無惡心嘔吐，無畏寒發(fā)熱，無關節(jié)疼痛，無口干眼干，無皮疹，無肉眼血尿，無尿頻、尿急、尿痛、無排尿困難等不適，7個多月前患者出現夜尿增多，每晚約3～4次，院外未行診治，今患者為進一步治療，就診于我院，門診查尿常規(guī)：尿蛋白(+++)；24 h尿蛋白定量：1.31 g，為明確尿蛋白原因，遂收治我科。

既往史為既往2余年前患者因“多關節(jié)疼痛”于四川大學華西醫(yī)院診斷為未分化結締組織病，現采用口服強的松每次2.5mg，每日1次；口服來氟米特每次10 mg，每日2次；口服雷公藤多苷片每次20 mg，每日3次。，經治療后患者關節(jié)疼痛好轉，病情穩(wěn)定。另有高血壓、2型糖尿病、骨量減少病史2余年，患者訴平素血壓、血糖控制較可，余無特殊。

體格檢查為體溫36.2 ℃，心率80 次/min，血壓131/72 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)，呼吸19 次/min；腎病面容、顏面及眼瞼輕度水腫，雙下肢輕度對稱性凹陷性水腫、其余心、肺、腹體格檢查未見明顯異常。

輔助檢查為24 h尿蛋白定量1.31 g；尿蛋白(+++)、潛血(-)；血白蛋白35.2 g/L；肌酐78 μmol/L、尿酸350 μmol/L、胱抑素C 1.28 mg/L；血常規(guī)、大便常規(guī)、電解質、血脂、糖化血紅蛋白、乙肝兩對半、輸血前免疫、本周氏蛋白、類風濕因子、抗CCP、抗O、補體、結締組織疾病篩查、腫瘤標志物、雙腎彩色多普勒超聲結果未見明顯異常。

腎活體組織檢查病理檢查結果為免疫熒光(圖1)腎小球5個，IgG(+)；IgA(+/-)；IgM(+/-)；補體C3(陰性)；補體C1q(陰性)；纖維蛋白原(陰性)；Alb(陰性)；kappa(+/-)；lambda(+/-)；C4c(陰性)；IgG1(+/-)；IgG2(陰性)：IgG3(陰性)；IgG4(陰性)；PLA2R(陰性)；THSD7A(陰性)；HBsAg(陰性)；HBcAg(陰性)；HBeAg(陰性)免疫熒光技術檢測結果為免疫熒光可見IgG(+)。(圖1)

圖1 患者的腎活檢病理圖(免疫熒光400×) 1A.腎組織免疫熒光示IgG(+)；1B.腎組織免疫熒光示Kappa鏈(+/-)；1C.腎組織免疫熒光示Lambda鏈(+/-)

電鏡結果顯示腎小球：鏡下檢測到1個腎小球。毛細血管內皮細胞明顯空泡變性，個別管腔內可見紅細胞聚集，無明顯內皮細胞增生，毛細血管襻開放，腎小囊壁層無明顯增厚，壁層細胞空泡變性，無明顯增生。基底膜：不規(guī)則增厚，厚度達1 200 nm，基底膜內靠近上皮側可見較多大小不等的圓形膜性結構，基底膜有溶解現象。臟層上皮細胞：上皮細胞腫脹，空泡變性，足突彌漫融合。系膜區(qū)：系膜細胞和基質增生，未見電子致密物沉積。腎小管-間質：腎小管上皮細胞空泡變性，部分管腔擴張，上皮細胞微絨毛脫落，腎間質水腫伴炎癥細胞浸潤。腎間質血管：個別毛細血管管腔內見紅細胞聚集。(圖2)

注：圖2A，黃色箭頭所示基底膜內的較多大小不等的圓形膜性結構；圖2B，紅色箭頭所示足突彌漫融合，基底膜有溶解現象。圖2 患者腎組織電鏡病理改變 2A.電鏡,15 000×；2B.電鏡,8 000×

光鏡結果顯示HE、特殊染色3項；送檢腎穿刺組織常規(guī)做HE、PAS、PASM、Masson，主要為腎皮質，可見13個腎小球，其中4個腎小球缺血性球性硬化，2個腎小球節(jié)段性硬化。其余腎小球系膜細胞和基質輕度增生，毛細血管襻開放，外觀顯僵硬，基底膜增厚可見“空泡征”未見嗜復紅蛋白沉積，未見纖維素樣壞死，未見白金耳樣結構，壁層上皮細胞無增生，未見新月體形成，個別腎小球球囊周纖維化。腎小管上皮細胞空泡及顆粒變性，灶狀萎縮(萎縮面積約15%)，腎間質可見少量泡沫樣細胞，灶狀炎癥細胞浸潤伴纖維化，細動脈節(jié)段性玻璃樣變，小動脈管壁增厚，內膜纖維化，管腔狹窄。(圖3)

注：紅色箭頭代表腎小球基底膜處的“空泡征”。圖3 患者腎組織光鏡病理改變 3A.腎小球基底膜增厚可見“空泡征”(PAS,400×)；3B.毛細血管襻開放，外觀僵硬，基底膜增厚(PASM,400×)

結合患者癥狀、體格檢查、輔助檢查本病例診斷為(1)足細胞內陷性腎小球?。?2)未分化結締組織??；(3)高血壓病3級 很高危組；(4)2型糖尿??；(5)骨量減少。

治療方式為醋酸潑尼松25 mg口服,每日1次;雷公藤多苷片20 mg口服,每日3次;厄貝沙坦片150 mg 口服每日一次；1、2、3個月后患者門診隨訪復查24 h尿蛋白定量分別為0.88 g、0.40 g、0.19 g；尿常規(guī)示蛋白質由3+轉為陰性；患者雙下肢水腫明顯減輕，夜尿次數減少為每晚1～2次，治療效果門診仍在隨訪中。

討 論

足細胞內陷性腎小球病(podocytic infolding glomerulopathy，PIG)，又稱足細胞折疊性腎小球病，是一類罕見的腎小球病，日本腎臟病學會于2008年提出了PIG的概念[1-2]。目前，此類病例多在亞洲人群中報道，其中以日本報道較多，中國及歐美國家少有報道，WHO尚未將PIG列入到腎小球疾病分類中[1]。Zhang等[3]提到在全球報道的31例PIG患者中，24例為女性，7例為男性，幾乎三分之二的患者被診斷為結締組織疾病(connective tissue disease，CTD)。說明該病以女性多見，且多合并有系統(tǒng)性紅斑狼瘡、原發(fā)性干燥綜合征、未分化結締組織病、橋本甲狀腺炎等自身免疫性疾病，另外也有合并多發(fā)性骨髓瘤及淋巴瘤其他相關疾病的相關報道[4-6]。

PIG臨床表現：該病在臨床表現上無特異性，在Joh等[1]報道的25例患者中，多有不同程度的蛋白尿，其中6例尿蛋白定量<1.0 g/24h;13例1.0～2.9 g/24h;6例>3.0 g/24h；21例患者腎功能正常，3例患者見鏡下血尿，7例患者存在高血壓，4例患者有腎功能不全伴有高血壓，患者癥狀各異，但蛋白尿是其主要臨床表現。

PIG病理特征：PIG其主要特征是光鏡下表現為基底膜空泡樣改變，電鏡下表現為廣泛的足細胞胞質陷入腎小球基底膜或腎小球基底膜內具有質膜結構[1，7]，本例患者光鏡下基底膜增厚，可見“空泡征”。電鏡下可見基底膜不規(guī)則增厚，基底膜內靠近上皮側可見較多大小不等的圓形膜性結構，故符合診斷。

PIG病因及發(fā)病機制：目前PIG的病因及發(fā)病機制尚不明確，仍需進一步研究，推測可能與以下三方面相關：(1)免疫異常，Fujigaki等[8]及Joh等[1]都分別指出其中補體通路的過度激活在發(fā)病中起著關鍵作用。Fujigaki等[8]采用免疫電鏡分析腎小球病變，發(fā)現在腎小球基膜(glomerular basement membrane，GBM)的細胞外組織中存在補體C5-9b復合物和波形蛋白。故認為足細胞和基底膜的損傷可能是由于補體C5-9b復合物攻擊足細胞，從而導致了足細胞內陷和基底膜內的微粒結構。(2)足細胞損傷,表現為足突廣泛融合，微絨毛轉化和細胞質空泡化。Matsuo等[9]在電鏡下觀察到了微絨毛的形成和絲狀肌動蛋白的增加，故認為足細胞損傷打破了足細胞基質的生物合成和降解之間的平衡，進而導致PIG進展。(3)GBM的異常。Matthai等[10]研究認為 GBM 的異常在 PIG 的發(fā)病過程中可能起促進作用。

對于PIG的治療方案尚無共識，但據Joh等[1]、徐峰等[11]、徐丹丹等[12]等報道幾乎所有患者單用糖皮質激素以及聯(lián)合免疫抑制劑治療后患者臨床癥狀均有不同程度的緩解，尿蛋白定量較前減少，甚至轉陰，從另一方面也提示PIG發(fā)病多與免疫機制異常相關。但具體激素使用劑量的大小沒有統(tǒng)一意見。本患者采用小劑量激素、雷公藤、ARB治療患者臨床癥狀緩解，24 h尿蛋白定量明顯減少，相關療效仍在隨訪中。

從Joh等[1]隨訪1年報道的病例看,該病近期治療效果尚可，遠期預后尚不明確，且國內外報道PIG病例較少，目前需收集更多的病例以進一步研究PIG患者的遠期預后。

綜上，PIG為腎臟科罕見疾病，但近年來報道逐漸增多，該病應得到人們重視，尤其在亞裔人群中，建議對患有結締組織疾病或者有易導致腎臟損傷的基礎疾病的患者在無禁忌證的情況下行腎活檢病理檢查以明確其病因是原發(fā)性還是繼發(fā)性，目前我們仍需收集更多類似的病例，個體化分析患者的病因，腎臟病理損害程度，制定針對病因且具有個體化的治療方案，以期改善患者預后。