原發(fā)性肝癌肝動脈化療栓塞治療間隔長短對近期肝功能影響的比較

魏庭豐，何仕誠，朱海東，方 文，杜瑞杰，彭 博，劉琳琳，郭金和，鄧 鋼，朱光宇，滕皋軍

原發(fā)性肝癌（HCC）是全球第6 位常見惡性腫瘤及第4 位腫瘤致死病因［1］，在我國則為第4 位常見惡性腫瘤和第2 位腫瘤致死病因［2］。 近年來我國每年新診斷為原發(fā)性肝癌約有40 萬例，多數(shù)確診時已失去手術(shù)機(jī)會，手術(shù)切除率僅為20%至25%，5年復(fù)發(fā)率也高達(dá)70%。 肝癌介入治療以其微創(chuàng)、高效、不良反應(yīng)小、可重復(fù)性好的特點(diǎn)，逐漸成為肝癌的重要治療選擇［3］，尤其是 TACE 已成為 HCC 重要的非手術(shù)治療方法［4-5］，重復(fù)多次TACE 可顯著提高腫瘤緩解率和延長總生存期［6］。 每次TACE 可導(dǎo)致一過性肝功能損傷，是影響HCC 患者預(yù)后的主要因素之一［7］，肝功能受損恢復(fù)與時間有關(guān)，故TACE間隔長短有可能影響下一次TACE 術(shù)后肝功能損傷程度。 相關(guān)指南［5，8-12］建議 TACE 重復(fù)治療間隔應(yīng)依據(jù)前一次TACE 的療效而定，可間隔1～3 個月甚至更長。 但TACE 治療間隔時間長短對術(shù)后肝功能損傷程度是否有差異目前尚無定論。 本研究收集2013年7月至 2018年12月在我院首診且行 2 次以上TACE 治療HCC 90 例，本研究回顧性分析了第1、2 次TACE 治療間隔時間長短對肝功能影響程度是否存在差異。

1 材料與方法

1.1 臨床資料

納入 HCC 90 例，男 72 例，女 18 例，平均年齡（61.7±10.5）歲（31～79 歲），其中 HBV 感染 79 例，HCV 感染 11 例，首次 TACE 前肝功能 Child-Pugh評分 A 級 84 例、B 級 6 例，肝癌平均最大直徑（6.20±3.75）（2.0～15.5） cm。 根據(jù) 2 次 TACE 治療間隔時間中位數(shù)分為兩組：A 組為短間隔組（2 次TACE 間隔＜61d）44 例，B 組為長間隔組（2 次 TACE間隔≥61 d）46 例。

1.2 方法

1.2.1 研究設(shè)計(jì) 本研究為單中心回顧性隊(duì)列研究。 納入標(biāo)準(zhǔn)：①病理或臨床診斷為HCC 且CNLC分期為Ⅰb～Ⅱb 期；②年齡 18～80 歲；③第 1、2 次TACE 均在我科完成，且術(shù)前術(shù)后定期復(fù)查肝功能資料完整；④肝功能Child-Pugh 分級為A/B 級，PS評分0～2 分；⑤2 次TACE 術(shù)前及術(shù)后隨訪期間均未輸注白蛋白。排除標(biāo)準(zhǔn)：①TACE 前曾接受過外科切除、分子靶向、放療、化療及中醫(yī)等腫瘤治療；②合并肝動脈門靜脈或肝靜脈瘺；③合并其他惡性腫瘤；④合并腫瘤血管侵犯或/和肝外轉(zhuǎn)移。

1.2.2 TACE 方法 采用Seldinger 法經(jīng)穿刺股動脈，置入5 F 導(dǎo)管鞘和5 F 導(dǎo)管，將導(dǎo)管頭端選至肝總動脈或肝固有動脈后行DSA 顯示腫瘤部位和供血動脈，用微導(dǎo)管超選入腫瘤供血動脈，盡可能避開正常肝組織供血支。先經(jīng)導(dǎo)管灌注雷替曲塞4 mg、洛鉑40 mg，再用碘化油（山東東營，2017年8月前）或罌粟乙碘油（江蘇恒瑞制藥公司，2017年8月后）10 mL 和吡柔比星30 mg 混合乳劑注入腫瘤血管床內(nèi)至瘤體內(nèi)濃聚，最后用粒徑560 μm～710 μm 明膠海綿顆粒（浙江艾力康公司）栓塞腫瘤供血動脈較大分支至血流幾乎停滯，DSA 復(fù)查示腫瘤血管和腫瘤染色消失。 根據(jù)瘤體直徑?jīng)Q定超液化碘油用量（1 cm：1～1.5 mL），最大注入量≤20 mL。 術(shù)后常規(guī)給予異甘草酸鎂 0.2 g 保肝治療6 d，術(shù)后 6 d 復(fù)查肝功能，并于第2 次 TACE 前3 d 內(nèi)行CT 增強(qiáng)復(fù)查。

1.2.3 隨訪及評價方法 收集所有患者第1、2 次TACE 術(shù)前3 d 內(nèi)、術(shù)后6 d 肝功能主要指標(biāo)，包括血清白蛋白（ALB）、總膽紅素（TBIL）、丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶（ALT）、天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶（AST）、凝血酶原時間（PT）、腹水程度及肝性腦病分級；第2 次TACE 前腫瘤最大直徑。 肝功能評價采用 Child-Pugh 和 ALBI（albumin-bilirubin）分級法［13］。 ALBI 分級法共有 1、2、3 三個等級，計(jì)算公式：值=（log10TBIL×0.66）+［ALB×（-0.085）］，其中 TBIL 單位為 μmol/L，ALB單位為g/L，分值≤-2.60 為 1 級，-2.60＜分值≤-1.39為 2 級，分值＞-1.39 為 3 級。 同時結(jié)合 ALT、AST評價肝功能損傷清況。

1.3 統(tǒng)計(jì)方法

使用SPSS 22.0 軟件包進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，連續(xù)資料采用獨(dú)立或配對樣本t 檢驗(yàn)、 重復(fù)測量的方差分析；等級資料采用 χ2檢驗(yàn)，Mann-WhitneyU 檢驗(yàn)或Wilcoxon 符號秩檢驗(yàn)和廣義估計(jì)方程，P＜0.05為有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

原發(fā)性肝癌 90 例第 1、2 次 TACE 間隔平均為（62.1±16.1） d（35～93 d），中位數(shù) 61 d，A 組平均（48.2±7.0） d（35～60 d），B 組平均（75.5±9.5） d（61～93 d）。 首次 TACE 前兩組基線比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（見表 1）。 第 2 次 TACE 前 3 d 內(nèi)所有患者CT 增強(qiáng)評估均無血管侵犯，腫瘤平均直徑A 組（5.38±2.78） cm（2.4～11.6 cm）、B 組（4.54±2.14） cm（2.0～9.9 cm），兩組比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t=1.588，P=0.116）；兩組分別與首次TACE 前比較，差異均有顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（A 組 t=5.921，P=0.001；B 組 t=5.234，P=0.001）。 術(shù)前及2 次TACE 術(shù)后均無肝性腦病發(fā)生，PT 均在正常值范圍內(nèi)。

所有病例2 次TACE 均獲成功。 首次TACE 平均注入碘化油 A 組（8.99±5.06） mL（2.5～20.0 mL）、B組（8.28±4.40） mL（2.0～20.0 mL），兩組比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t=0.707，P＞0.05）。 第 2 次 TACE 平均注入碘化油 A 組（5.98±3.00） mL（2.0～12.0 mL），B組（5.23±2.48） mL（2.0～10.0 mL），兩組比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t=1.289，P＞0.05）。 分別比較第 2 次與第1 次平均注入碘化油量，兩組差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。

表1 兩組第一首次TACE 前基線資料對照表

首次TACE 術(shù)后6 d 兩組肝功能比較見表2。首次 TACE 術(shù)后 6 d 兩組 ALB、TBIL、ALT、AST、CP及ALBI 分級與術(shù)前分別比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但PT 比較差異則無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；首次TACE 術(shù)后 6 d 兩 組 ALB、TBIL、ALT、AST、PT、CP 及 ALBI分級分別比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。 首次TACE術(shù)后 6 d 90 例 ALB 平均下降 4.4 g/L，TBIL、ALT 及AST 分別升高 7.57 μmol/L、34.5 U/L 及 14.4 U/L。首次 TACE 術(shù)后 6 d 肝功能由 CP-A 級降為 CP-B 級的比例A 組有31.8%，B 組有28.3%，兩組比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；首次 TACE 術(shù)后 6 d 肝功能由ALBI-1 級降為 2 級的比例 A 組有 36.4%，B 組為32.6%，兩組比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

表2 第1 次TACE 前后兩組肝功能變化的隨訪結(jié)果比較

2 次 TACE 前肝功能比較見表 3。 第 2 次 TACE前 A 組 ALB 較首次 TACE 前平均下降 1.8 g/L，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.044），B 組 ALB 較術(shù)前則差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；第 2 次 TACE 前兩組 TBIL、ALT、AST、PT 及 CP 分別與首次 TACE 前比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。 第 2 次 TACE 前 A 組 ALB 較 B 組平均低 2.3 g/L，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.046），兩組TBIL、ALT、AST、PT 及 CP 分別比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。 第2 次TACE 前兩組CP-A 級均無降級發(fā)生，ALBI-1 級降為 2 級的比例A 組有 11.4%，B 組則無降級發(fā)生，兩組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。

第2 次TACE 前后肝功能比較見表4。 第2 次TACE 術(shù)后 6 d 兩組 ALB、TBIL、ALT、AST、CP 評分及ALBI 分別與第2 次TACE 前比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），PT 比較差異則無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；第2 次 TACE 術(shù)后 6 dA 組 ALB 較 B 組平均低 2.4 g/L，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.033）；兩組 TBIL、ALT、AST、PT 及 CP 分別比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。 第2 次 TACE 術(shù)后 6 d 肝功能由 CP-A 級降為 CP-B 級的比例A 組有18.1%，B 組有13.0%，兩組比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；ALBI-1 級降為2 級的比例A 組有25.0%，B 組為19.6%，兩組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.001）。第2 次TACE 后兩組肝功能降級比例分別與首次術(shù)后比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

表3 2 次TACE 前兩組肝功能變化的隨訪結(jié)果比較

3 討論

3.1 TACE 對近期肝功能的影響

TACE 的作用機(jī)制是利用肝癌的雙血供系統(tǒng)，針對性地將高濃度的化療藥物集中于腫瘤細(xì)胞區(qū)域內(nèi)，同時減少非腫瘤性肝組織的損傷及藥物的全身副作用［14］。 Lencioni 等［15］對 1980年至 2013年有關(guān)碘化油TACE 治療HCC 療效與安全性的文獻(xiàn)進(jìn)行系統(tǒng)回顧，符合納入標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)有101 篇共10 108 例，1年、2年、3年和 5年生存率分別為 70.3%，51.8%，40.4%和32.4%，提示TACE 已成為不可手術(shù)切除HCC 的一線治療方案；TACE 相關(guān)死亡率僅0.6%，首要原因是急性肝功能衰竭，最常見的不良反應(yīng)是TACE 術(shù)后肝轉(zhuǎn)氨酶異常。 張成佳等［7］報道HCC 118 例首次TACE 后1 周內(nèi)肝功能呈一過性損傷，1 個月后多可恢復(fù)。 本研究HCC 90 例首次TACE 后 6 d TBIL、ALT 及 AST 較術(shù)前均有顯著升高，ALB 則顯著下降平均為 4.4 g/L，而 A 組 44 例TACE 后 48 d 除 ALB 較術(shù)前下降 1.8 g/L 外，TBIL、ALT及 AST 均恢復(fù)正常，B 組 46 例 TACE 后 76 d ALB、TBIL、ALT 及 AST 均已恢復(fù)正常，但第 2 次 TACE前 A 組 ALB 較 B 組平均低 2.3 g/L，表明了 TACE后1 周內(nèi)肝功能呈一過性損傷，1 個月后TBIL、ALT及AST 能恢復(fù)正常，但短間隔組ALB 未完全恢復(fù)。

3.2 ALBI 等級的意義

目前評估肝功能儲備能力最常采用CP 評分法，但其中帶有兩個主觀性指標(biāo)即腹水和肝性腦病，使得其準(zhǔn)確性受到質(zhì)疑［16］。 2015年，Johnson 等［13］提出ALBI 分級法即血清白蛋白和膽紅素比，回避了腹水和肝性腦病2 個主觀指標(biāo)，經(jīng)驗(yàn)證與CP 評分法等效，且更客觀、簡便和精確。 ALBI 分為3 個等級，等級越高提示肝功能及預(yù)后越差。 ALBI 分級法還可將CP-A 級患者進(jìn)一步分為2 種不同的預(yù)后，預(yù)后更好的均為1 級，預(yù)后較差的主要為2 級和極少數(shù)3 級，能夠更好地揭示CP-A 級患者的異質(zhì)性，彌補(bǔ)了CP 評分A 級的區(qū)分度不足。2016年，Waked等［17］報道肝功能對TACE 治療HCC 的生存期影響，按ALBI 分級分為 3 組，結(jié)果顯示 ALBI-1 級、2 級和3 級在生存期上表現(xiàn)出明顯的差別，且在CP-A 級中提示了明顯的分離。

3.3 2 次TACE 間隔長短對肝功能影響的差異

Hiraoka 等［18］報告重復(fù) TACE 治療 BCLC-B 期、肝功能CP-A 級的HCC 212 例，治療間隔為3 個月，主要評價TACE 對肝功能影響，結(jié)果每次TACE 后3 個月肝功能由CP-A 級降為CP-B 級的比例約有9%～14%，ALBI-1 級降為 ALBI-2 級的比例約有18%～21%，提示TACE 可使部分患者肝功能變差。Yang 等［19］報道以不同 TACE 間隔行兩次 TACE 治療不可切除HCC574 例，第2 次TACE 前短間隔組較長間隔組ALB 水平更低，ALBI 評分2 級和3 級更多。 本研究中2 次術(shù)后6 d 肝功能由CP-A 級降為 CP-B 級的比例有 13%～32%，ALBI-1 級變?yōu)锳LBI-2 級的比例有19.6%-36%，也顯示TACE 術(shù)后6d 內(nèi)有部分患者肝功能可降級；第2 次術(shù)前兩組肝功能CP 等級與首次術(shù)前一致，但ALBI 等級1 級降為2 級的患者A 組有11.4%，B 組則無降級發(fā)生，兩組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；第2 次TACE 術(shù)后6 d肝功能由CP-A 級降為CP-B 級的比例A 組有18.1%，B 組有13.0%，兩組比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但A 組ALB 較B 組平均低2.4 g/L，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，ALBI-1 級下降為 2 級的比例 A 組有 25%，B 組有19.6%，兩組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，均提示在3 個月內(nèi)（≤93 d），延長治療間隔約4 周有助于TACE后肝功能更好的恢復(fù)并可降低第2 次TACE 后肝功能降級的發(fā)生，且ALBI 評分法能更精確反應(yīng)TACE后肝功能儲備的變化。 第2 次TACE 術(shù)中兩組碘化油用量較首次明顯減少約3 mL/例，但第二次TACE后兩組肝功能降級比例分別與首次術(shù)后比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，分析原因可能是首次TACE 時腫瘤血供豐富，微導(dǎo)管超選擇入供血動脈后，碘化油多進(jìn)入瘤體內(nèi)，盡管碘化油用量大，但進(jìn)入瘤體周圍肝組織內(nèi)較少，相應(yīng)地對肝功能損傷也較小，而第二次TACE 時腫瘤多得到控制，血供相應(yīng)減少，盡管碘化油用量顯著減少了約3 mL/例，但進(jìn)入瘤體周圍肝組織內(nèi)的碘化油可能與首次相當(dāng)，故第2 次TACE 后肝功能降級比例與首次比較無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。