血清心型脂肪酸結(jié)合蛋白對膿毒癥患者并發(fā)急性腎損傷的預測價值

曹臻，倪春華

膿毒癥是由于機體對感染的反應失調(diào)而引起的危及生命的器官功能障礙［1］。腎臟作為全身循環(huán)的重要組成部分，是膿毒癥的靶器官之一。膿毒癥引起的急性腎損傷（SAKI）是一種嚴重且常見的并發(fā)癥，占膿毒癥患者的51%～64%［2］，而SAKI的嚴重程度與臨床預后顯著相關(guān)［3］。因此，為了提高膿毒癥患者的生存率，需及時對SAKI易感人群進行篩查，盡早預測急性腎損傷（AKI）的發(fā)生，確保危重患者早期接受積極的治療。人心型脂肪酸結(jié)合蛋白（HFABP）是由132個氨基酸殘基組成的酸性蛋白質(zhì)，在長鏈脂肪酸進入線粒體進行β氧化時起著關(guān)鍵的作用。腎臟是H-FABP的主要排泄器官，其排泄與腎小球濾過率呈顯著正相關(guān)，故發(fā)生AKI時，HFABP的排泄急劇下降［4］。本文通過檢測血清HFABP的水平，探討其對膿毒癥患者并發(fā)AKI的預測價值。

1 對象與方法

1.1 研究對象以2018年1月—2019年12月江蘇大學附屬昆山醫(yī)院重癥醫(yī)學科收治的135例膿毒癥患者為研究對象，患者均符合膿毒癥第三次國際共識（Sepsis-3.0）診斷標準［1］。排除標準：（1）年齡＜18周歲。（2）患有慢性腎臟疾病。（3）患有急性冠脈綜合征。（4）住院時間＜48 h。（5）有心肌梗死或肺動脈高壓病史。根據(jù)膿毒癥患者住院期間是否出現(xiàn)AKI，分為膿毒癥非AKI組（75例）與膿毒癥AKI組（60例）。本研究符合醫(yī)學倫理學要求，獲得患者或家屬知情同意，并經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學倫理委員會批準。

1.2 指標收集收集患者年齡、性別、序貫性器官功能衰竭評分（SOFA）、氧合指數(shù)［動脈氧分壓/吸入氧濃度，p（O2）/FiO2］，既往病史（高血壓、糖尿病、冠心?。?，生命體征（呼吸頻率、心率、體溫、平均動脈壓），實驗室指標［白細胞、血小板、尿素氮、血肌酐、C反應蛋白、心肌肌鈣蛋白I（cTnI）、N-端腦利鈉肽前體（NT-proBNP）］，輔助手段［血管升壓藥、氣管插管、連續(xù)腎臟替代療法（CRRT）］。實驗室指標取入院后第1次檢查結(jié)果，生命體征等指標取入院24 h內(nèi)最差值。

1.3 H-FABP測定入組患者均于確診24 h內(nèi)空腹抽取靜脈血5 mL，以1 500 r/min離心15 min，上清液儲存于-80℃直至使用。統(tǒng)一解凍血上清后，通過酶聯(lián)免疫吸附測定試劑盒（Hycult Biotech公司）檢測血H-FABP，檢測方法嚴格按照試劑盒說明書進行操作。

1.4 統(tǒng)計學方法采用SPSS 20.0、MedCalc 19.1、GraphPad Prism 5.0進行統(tǒng)計分析。符合正態(tài)分布的計量資料以均數(shù)±標準差（±s）表示，2組比較采用獨立樣本t檢驗；非正態(tài)分布的計量資料以中位數(shù)和四分位數(shù)［M（P25，P75）］表示，2組比較采用Mann-WhitneyU檢驗。計數(shù)資料以例（%）表示，組間比較采用χ2檢驗。將單因素分析中有統(tǒng)計學意義的指標納入多因素Logistic回歸分析，評價膿毒癥患者并發(fā)AKI的獨立危險因素。Spearman秩相關(guān)進行相關(guān)性分析，繪制受試者工作特征（ROC）曲線判斷預測界值，ROC曲線下面積（AUC）比較采用Z檢驗，P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 膿毒癥非AKI組與AKI組基線資料比較膿毒癥AKI組患者年齡、SOFA評分、C反應蛋白、cTnI、NT-proBNP及使用血管升壓藥、CRRT的比例均高于膿毒癥非AKI組（P＜0.01）。2組性別構(gòu)成，高血壓、冠心病、糖尿病史，呼吸頻率、心率、p（O2）/FiO2、體溫、平均動脈壓，白細胞計數(shù)、血小板計數(shù)、尿素氮、血肌酐水平及氣管插管比例差異無統(tǒng)計學意義（均P＞0.05）。見表1。

Tab.1 Comparison of baseline data between sepsis with non-AKI and sepsis with AKI groups表1膿毒癥非AKI組與AKI組患者基線資料比較

2.2 膿毒癥非AKI組與AKI組H-FABP比較 膿毒癥AKI組H-FABP水平高于非AKI組［11.6（7.3，18.3）μg/Lvs.3.1（2.2，7.0）μg/L，Z=6.235，P＜0.01］，見圖1。

Fig.1 H-FABP scatter diagram in sepsis with non-AKI group and sepsis with AKI group圖1膿毒癥非AKI組與AKI組患者H-FABP水平散點圖

2.3 相關(guān)指標預測膿毒癥患者并發(fā)AKI的臨床價值分析C反應蛋白、cTnI、NT-proBNP、H-FABP及SOFA評分預測膿毒癥患者并發(fā)AKI的AUC、預測界值見圖2，表2。H-FABP預測膿毒癥患者并發(fā)AKI的AUC均顯著高于C反應蛋白（Z=4.094，P＜0.01）、cTnI（Z=3.734，P＜0.01）、NT-proBNP（Z=3.692，P＜0.01），但與SOFA評分間差異無統(tǒng)計學意義（Z=0.429，P＞0.05）。

Fig.2 ROC curve for predicting AKI in patients with sepsis圖2預測膿毒癥患者并發(fā)AKI的ROC曲線

Tab.2 The clinical value of each indicator in predicting sepsis patients with AKI表2各指標預測膿毒癥患者并發(fā)AKI的臨床價值

2.4 影響膿毒癥患者并發(fā)AKI的多因素Logistic回歸分析結(jié)果以膿毒癥患者是否并發(fā)AKI為因變量（未并發(fā)=0，并發(fā)=1），以年齡、C反應蛋白、cTnI、NT-proBNP、H-FABP、SOFA評分為協(xié)變量，具體賦值見表3。統(tǒng)一納入進行多因素Logistic回歸分析，結(jié)果顯示，NT-proBNP≥3 367 ng/L、H-FABP≥6.2μg/L及SOFA評分≥4分是膿毒癥患者并發(fā)AKI的獨立危險因素（均P＜0.01），見表4。

Tab.3 Variable assignment method表3變量賦值方法

Tab.4 Multivariate Logistic regression analysis of AKI in patients with sepsis表4膿毒癥患者并發(fā)AKI的多因素Logistic回歸分析

2.5 相關(guān)性分析膿毒癥患者H-FABP水平與C反應蛋白、cTnI、NT-proBNP及SOFA評分呈顯著正相關(guān)（rs分別為0.663、0.688、0.727、0.490，均P＜0.01），見圖3。

Fig.3 H-FABP水平與C反應蛋白、cTnI、NT-proBNP及SOFA評分的相關(guān)性分析散點圖圖3 Correlation analysis of H-FABP level with C-reactive protein,cTnI,NT-probNP and SOFA score

3 討論

血尿素氮及肌酐是目前臨床診斷AKI的常用指標，但也存在診斷敏感度、特異度較低的缺點［5］。來源于血液和尿液的一些新型生物標志物，如尿中性粒細胞明膠酶相關(guān)脂質(zhì)運載蛋白（NGAL）、胱抑素C等，雖然在反映缺氧或缺血狀態(tài)下腎臟損傷方面具有較高的敏感度和特異度，然而它們的滯后性導致診斷和干預延遲，無法阻止腎損傷的早期改變［6］。因此，尋求SAKI的有效預測指標，確保危重患者早期接受積極的治療顯得至關(guān)重要。

人H-FABP是一種小分子蛋白，主要在心臟和骨骼肌中表達［7］。SAKI作為膿毒癥的常見并發(fā)癥，其發(fā)病機制目前尚不完全清楚。傳統(tǒng)觀點認為，炎癥介質(zhì)的毒性作用造成急性腎小管壞死和腎小球濾過率下降，從而出現(xiàn)早期低灌注和腎內(nèi)血流再分配［8］。然而，新近研究表明，SAKI反而與膿毒癥引起的血管舒張有關(guān)，在一項嚴重膿毒癥引起的急性腎衰竭動物模型中發(fā)現(xiàn)，腎血管擴張及血流量顯著增加［9］，這可能與膿毒癥引起右心衰竭進而導致腎臟后負荷增加有關(guān)。中心靜脈壓作為腎臟后負荷的重要指標，與AKI的發(fā)生具有顯著相關(guān)性［10］。Song等［11］研究發(fā)現(xiàn)，升高的腎阻力指數(shù)和中心靜脈壓是SAKI的獨立危險因素。此外，心腎相互作用形成的Ⅴ型心腎綜合征可能在SAKI的發(fā)展過程中發(fā)揮重要作用［12］。

心臟是膿毒癥最早損傷的器官，在SAKI的早期研究中，心臟功能不全導致心輸出量減少合并低血壓被認為是腎損害的主要原因。研究發(fā)現(xiàn)，HFABP與心力衰竭、心律失常、急性冠脈綜合征等疾病的診斷和預后關(guān)系密切［13］。因此，筆者推測作為心功能不全早期標志物的H-FABP，也可能成為膿毒癥患者AKI的預測因子。本研究發(fā)現(xiàn)，膿毒癥AKI組患者H-FABP水平高于非AKI組，且H-FABP升高是膿毒癥患者并發(fā)AKI的獨立危險因素。H-FABP預測膿毒癥患者并發(fā)AKI的價值高于C反應蛋白、cTnI、NT-proBNP。分析其原因，膿毒癥患者糖原和脂質(zhì)的分解可以直接增加游離脂肪酸產(chǎn)生，脂質(zhì)紊亂和自由基釋放也會導致H-FABP水平升高［14］。與此同時，腎功能下降必然會降低HFABP的排泄，從而增加其血漿水平［15］。

綜上，H-FABP或可成為膿毒癥患者并發(fā)AKI的有效預測指標，其水平升高提示膿毒癥患者并發(fā)AKI的風險升高。然而，由于本研究是單中心研究，入組樣本量有限，血標本采集也不是多時間點監(jiān)測，故有待于進行多中心、大樣本量、動態(tài)監(jiān)測的研究。