單細(xì)胞基因測(cè)序技術(shù)專利布局中的“中國(guó)力量”

高通量單細(xì)胞基因測(cè)序技術(shù)是一項(xiàng)在單細(xì)胞水平對(duì)全基因組進(jìn)行擴(kuò)增與測(cè)序的新技術(shù)。有關(guān)研究顯示，該技術(shù)對(duì)于篩選新冠病毒特異性中和抗體具有獨(dú)特優(yōu)勢(shì)。中和抗體是指當(dāng)病原微生物侵入機(jī)體時(shí)，由B 淋巴細(xì)胞產(chǎn)生的某些抗體；該抗體能夠阻止病原微生物侵入細(xì)胞。

3 月20 日，來(lái)自北京知識(shí)產(chǎn)權(quán)運(yùn)營(yíng)管理有限公司（以下簡(jiǎn)稱“北京IP”）的一份專利大數(shù)據(jù)檢索分析報(bào)告《科技“戰(zhàn)疫”專利洞察》（以下簡(jiǎn)稱“報(bào)告”）顯示，中國(guó)和美國(guó)在單細(xì)胞基因測(cè)序技術(shù)方面專利申請(qǐng)量居前；北京大學(xué)生物醫(yī)學(xué)前沿創(chuàng)新中心（BIOPIC）謝曉亮團(tuán)隊(duì)參與了該技術(shù)的多項(xiàng)專利申請(qǐng)，彰顯了中國(guó)在此領(lǐng)域的創(chuàng)新力量。

專利申請(qǐng)中美比肩

新冠肺炎（COVID-19）亟需特效治療藥物。利用康復(fù)期病人血漿治療雖初見(jiàn)成效，但大規(guī)模使用受限，而康復(fù)期病人血漿中實(shí)際起治療作用的是病毒特異性中和抗體。

高通量單細(xì)胞基因測(cè)序技術(shù)是將分離的單個(gè)細(xì)胞的微量全基因組DNA 進(jìn)行擴(kuò)增，獲得高覆蓋率的完整的基因組后進(jìn)行高通量測(cè)序。較之于組織樣本測(cè)序，單細(xì)胞基因測(cè)序能夠獲取更全、更準(zhǔn)的異質(zhì)性信息。

由于高覆蓋率、高保真性與高速性，采用高通量單細(xì)胞基因測(cè)序技術(shù)僅需要兩天就可以完成新冠病毒中和抗體的篩選工作，而采用常規(guī)B 細(xì)胞單細(xì)胞克隆技術(shù)則耗時(shí)較長(zhǎng)。

北京IP 通過(guò)專利大數(shù)據(jù)檢索分析發(fā)現(xiàn)，截至2020 年2 月29 日，全球共有216 件單細(xì)胞基因測(cè)序技術(shù)相關(guān)專利申請(qǐng)公開(kāi)，其中38 件獲得授權(quán)。這些專利申請(qǐng)地域布局涉及11 個(gè)國(guó)家或地區(qū)。

報(bào)告分析顯示，中、美兩國(guó)在單細(xì)胞基因測(cè)序技術(shù)領(lǐng)域?qū)＠暾?qǐng)量居前。中國(guó)專利申請(qǐng)量79件，美國(guó)43 件，兩國(guó)公開(kāi)專利申請(qǐng)量之和占全球總量的74%，但在更多的國(guó)家或地區(qū)尚無(wú)相關(guān)專利申請(qǐng)。授權(quán)專利地域布局僅涉及7 個(gè)國(guó)家或地區(qū)；美國(guó)授權(quán)專利數(shù)量15 件，中國(guó)14 件。結(jié)合最早專利申請(qǐng)日來(lái)看，美國(guó)單細(xì)胞基因測(cè)序技術(shù)發(fā)展略早于中國(guó)。

從專利申請(qǐng)量來(lái)看，美國(guó)的哈佛大學(xué)與細(xì)胞研究公司在單細(xì)胞基因測(cè)序技術(shù)相關(guān)專利申請(qǐng)規(guī)模全球領(lǐng)先，可見(jiàn)二者創(chuàng)新實(shí)力突出。其次是麻省理工大學(xué)、博德研究所、貝克頓·迪金森公司等。

值得一提的是，我國(guó)深圳華大基因科技有限公司、上海億康醫(yī)學(xué)檢驗(yàn)所有限公司與美國(guó)富魯達(dá)（Fluidigm）公司專利規(guī)模全球并列第六，北京大學(xué)位列第九。可見(jiàn)三者在國(guó)內(nèi)單細(xì)胞基因測(cè)序領(lǐng)域具有相對(duì)競(jìng)爭(zhēng)力。

中國(guó)科學(xué)家團(tuán)隊(duì)創(chuàng)新優(yōu)勢(shì)明顯

來(lái)自北京市科委的消息顯示，2020 年2 月在北京市科委協(xié)調(diào)支持下，謝曉亮團(tuán)隊(duì)聯(lián)合北京佑安醫(yī)院、北京義翹神州科技有限公司等單位，采用高通量單細(xì)胞基因測(cè)序技術(shù)，找到了新冠肺炎多種全人源抗體，有望制備特異性更強(qiáng)、安全性更高的高純度中和抗體。

研究團(tuán)隊(duì)對(duì)康復(fù)患者血液中的B 細(xì)胞進(jìn)行全細(xì)胞基因測(cè)序，并通過(guò)患者自身B 細(xì)胞序列對(duì)比和全部樣本的B 細(xì)胞序列對(duì)比，從中找到針對(duì)新冠病毒的特異性突變序列（即中和抗體序列），之后由義翹公司通過(guò)體外表達(dá)生產(chǎn)中和抗體。該中和抗體既可以用于新冠肺炎治療，也可以用于短期預(yù)防。

據(jù)了解，獲得高覆蓋率、高保真性的全基因組擴(kuò)增產(chǎn)物，是高通量單細(xì)胞基因測(cè)序結(jié)果全面與準(zhǔn)確性的保障。相較于以往的非線性或指數(shù)型擴(kuò)增方法，多次退火環(huán)狀循環(huán)擴(kuò)增技術(shù) (MALBAC)在擴(kuò)增覆蓋度、均一性及靈敏度方面都有很大提高，是目前單細(xì)胞擴(kuò)增領(lǐng)域的最先進(jìn)技術(shù)。而這一技術(shù)正是由謝曉亮團(tuán)隊(duì)開(kāi)創(chuàng)。

北京IP 通過(guò)發(fā)明人分析發(fā)現(xiàn)，單細(xì)胞基因測(cè)序技術(shù)的領(lǐng)跑者哈佛大學(xué)的24 件相關(guān)專利申請(qǐng)中，有13 件由謝曉亮參與發(fā)明；專利申請(qǐng)量位列全球第九的北京大學(xué)的7 件專利申請(qǐng)中，有4 件由謝曉亮參與發(fā)明。

而從全球排名來(lái)看，謝曉亮僅次于細(xì)胞研究公司與貝克頓·迪金森公司的發(fā)明人團(tuán)隊(duì)。謝曉亮作為發(fā)明人的單細(xì)胞基因測(cè)序技術(shù)相關(guān)專利申請(qǐng)共17 件，可見(jiàn)謝曉亮團(tuán)隊(duì)在單細(xì)胞基因測(cè)序技術(shù)方面實(shí)力強(qiáng)勁。

除哈佛大學(xué)和北京大學(xué)外，謝曉亮教授參與合作的機(jī)構(gòu)還有北京大學(xué)第三醫(yī)院以及上海序康醫(yī)療科技有限公司。

需加強(qiáng)海外專利布局

3 月以來(lái)，我國(guó)疫情明顯好轉(zhuǎn)，但海外疫情大范圍爆發(fā)。世界衛(wèi)生組織3 月20 日公布的最新數(shù)據(jù)顯示，中國(guó)以外新冠肺炎確診病例升至152 773例、死亡病例達(dá)到6 587 例。已報(bào)告病例的國(guó)家和地區(qū)已近170 個(gè)。

全球迫切需要有效的新冠肺炎診斷與治療技術(shù)。在此情形下，單細(xì)胞基因測(cè)序技術(shù)對(duì)于全球新冠病毒疫情的防控具有重要意義。

北京IP 專利大數(shù)據(jù)分析結(jié)果顯示，謝曉亮團(tuán)隊(duì)作為發(fā)明人的單細(xì)胞基因測(cè)序技術(shù)相關(guān)專利申請(qǐng)主要布局在中國(guó)大陸境內(nèi)（5 件），境外布局涉及美國(guó)、澳大利亞、加拿大、歐洲專利局（EPO）、印度以及中國(guó)臺(tái)灣等6 個(gè)國(guó)家和地區(qū)，而所述的歐洲專利已失效。

報(bào)告指出，在當(dāng)今知識(shí)經(jīng)濟(jì)時(shí)代，知識(shí)產(chǎn)權(quán)越來(lái)越受到重視，并逐漸成為企業(yè)與國(guó)家競(jìng)爭(zhēng)力的核心要素，成為國(guó)際經(jīng)濟(jì)新秩序的重要組成部分；倘若沒(méi)有相應(yīng)的知識(shí)產(chǎn)權(quán)，科技經(jīng)濟(jì)活動(dòng)則會(huì)受限。

因此，想要全球新冠肺炎疫情中安全有效地發(fā)揮單細(xì)胞基因測(cè)序技術(shù)的“硬核力量”，謝曉亮團(tuán)隊(duì)海外專利布局有待提高，尤其是在疫情非常嚴(yán)峻的歐洲、韓國(guó)、美國(guó)等國(guó)家或地區(qū)，要加強(qiáng)專利布局。

加強(qiáng)專利技術(shù)產(chǎn)業(yè)化應(yīng)用

目前，中國(guó)以外國(guó)家新冠病毒疫情形勢(shì)嚴(yán)峻，確定新冠病毒特異性抗體序列并規(guī)?；a(chǎn)相應(yīng)抗體藥物，潛在需求巨大。然而，這不僅需要單細(xì)胞基因測(cè)序技術(shù)，還需要強(qiáng)有力的產(chǎn)業(yè)化實(shí)施能力，以便促進(jìn)專利技術(shù)真正運(yùn)用到疫情防控中。

在我國(guó)，除進(jìn)入全球TOP10 排名的深圳華大基因、上海億康外，上海序康（上海億康的母公司）與北京安諾優(yōu)達(dá)等也具有相對(duì)專利優(yōu)勢(shì)。

例如安諾優(yōu)達(dá)公司專注于新一代基因組學(xué)技術(shù)在人類(lèi)醫(yī)學(xué)健康和生命科學(xué)研究?jī)纱箢I(lǐng)域的產(chǎn)業(yè)化應(yīng)用，并已在單細(xì)胞基因測(cè)序、基因表達(dá)分析、Hi-C 測(cè)序技術(shù)等國(guó)際熱點(diǎn)研究領(lǐng)域形成特色優(yōu)勢(shì)。

報(bào)告建議，謝曉亮團(tuán)隊(duì)?wèi)?yīng)擴(kuò)大產(chǎn)業(yè)化合作范圍，將深圳華大基因、上海序康及其子公司上海億康、安諾優(yōu)達(dá)等其他優(yōu)勢(shì)企業(yè)納入進(jìn)來(lái)，尋求更多的合作企業(yè)以保障產(chǎn)業(yè)化實(shí)施能力并擴(kuò)大化生產(chǎn)，以加速并擴(kuò)大單細(xì)胞基因測(cè)序技術(shù)在新冠病毒肺炎防控治療中的轉(zhuǎn)化應(yīng)用，為全球疫情防控做出貢獻(xiàn)。