大多數(shù)人都不知道，人類基因組正在衰敗

文｜把科學(xué)帶回家

過去的致命疾病在現(xiàn)代社會不再致死，人類因此擺脫了自然選擇，但也可能會為此付出代價。早在70年前，科學(xué)家就注意到，人類基因組正在不斷累積有害基因突變，以人類的低生育率要如何破解這個難題？許多科學(xué)家為人類的未來感到憂慮。

你可能也注意到了，現(xiàn)在患有近視眼、過敏、糖尿病、肥胖癥等疾病的人似乎越來越多。這些病，很可能是人類逃離了自然選擇后，患上的現(xiàn)代病。而許多人并不知道的是，這些疾病是人類基因組正在緩慢衰敗、累積有害突變的征兆。

隨著大量科學(xué)證據(jù)的出現(xiàn)，這個現(xiàn)象被命名為“突變載量遞增”。

這到底是怎么回事呢？事情要從人類進(jìn)入文明社會后DNA發(fā)生的變化說起。

DNA是我們的合成藍(lán)圖，它們一半復(fù)制自我們母親的基因，另一半來自我們的父親。但在基因復(fù)制的過程中，DNA會出錯，這就是基因突變。

我們出生時，平均每個人會擁有100個父母所沒有的新突變。雖然不是所有的基因突變都有害，但要是在史前，攜帶多種有害突變的孩子恐怕無法活到生育的年紀(jì)，甚至都無法養(yǎng)活自己，他們的基因由此被自然選擇淘汰，無法進(jìn)入人類基因池。

從這個意義上來說，我們的祖先都是非常優(yōu)秀的，他們經(jīng)歷了殘酷的自然選擇，給我們留下的遺產(chǎn)——DNA都是經(jīng)過千錘百煉的。

但是，隨著農(nóng)業(yè)和工業(yè)革命的到來，現(xiàn)代人的生存環(huán)境相比人類祖先，已經(jīng)變得越來越友好，許多致死疾病不再致命，自然選擇的作用開始減弱。比如，20世紀(jì)初的時候，攜帶I型糖尿?。ㄒ环N高度可遺傳的糖尿?。╋L(fēng)險基因的人一般會很早死去，服從自然的選擇。但是現(xiàn)在，患病者可以終身使用胰島素，過上正常的生活，生兒育女，把這一有害突變遺傳下去。

不少突變導(dǎo)致的疾病在現(xiàn)代社會里能得到更好的治療，過去的致命疾病現(xiàn)在成了慢性病，可以靠藥物控制，因此，相關(guān)的突變基因也不會從基因池中被剔除。

實(shí)際上，科學(xué)家們通過對小鼠、蠕蟲和其他許多動物的實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，在沒有自然選擇的情況下，實(shí)驗(yàn)室動物的基因突變發(fā)生率會不斷增長，整個種群會因此變?nèi)酰m合度（生物個體或群體適應(yīng)環(huán)境的程度）降低。

換言之，隨著文明的發(fā)展，人類基因池逐漸成為有害突變的避難所。

自然選擇下線

最開始發(fā)現(xiàn)人類基因組在不斷累積突變現(xiàn)象的是美國遺傳學(xué)家，因?yàn)榘l(fā)現(xiàn)X射線誘導(dǎo)突變而獲得諾貝爾生理學(xué)和醫(yī)學(xué)獎的赫爾曼·約瑟夫·穆勒。

70年前，穆勒在研究中發(fā)現(xiàn)，有害突變會不斷產(chǎn)生：平均每個新生兒會帶著50～100個新的突變出生；而在這之前，我們已經(jīng)從父母和祖先那里繼承了很多累積的有害突變；再縱觀人的一生，每次細(xì)胞分裂，我們都會收獲3個突變。穆勒擔(dān)心，不再受到自然選擇的諸多限制，甚至開始操縱自然的人類將為此買單，承受由于缺乏自然選擇而導(dǎo)致的惡果。

即使是從當(dāng)時的社會背景來看，穆勒的擔(dān)心也并不多余。20世紀(jì)50年代，美國在大量測試核武器，輻射塵埃在大氣中四處散播。發(fā)現(xiàn)X射線誘導(dǎo)突變的穆勒不可能對此視而不見，他擔(dān)心核武器試驗(yàn)會把人類逼上滅絕的道路。

雪上加霜的是，穆勒還發(fā)現(xiàn)人類基因組里有很多基因連鎖群，相當(dāng)于捆綁銷售（遺傳），這是一群無法拆開遺傳的基因。有害基因如果影響了這些基因連鎖群，會產(chǎn)生連鎖遺傳。這就是著名的“穆勒的棘輪”——基因連鎖群只會累積越來越多的有害突變，而無法得到修正，就像無法反轉(zhuǎn)的齒輪一樣。

意識到這一點(diǎn)以后，在1950年的《我們的突變負(fù)荷》一文中，穆勒指出，如果突變率太高，人類基因組會不可避免地惡化，最終導(dǎo)致人類滅亡。

“很難解釋人類是如何幸存的”

那么，人類的突變率究竟有多大呢？在穆勒看來，突變率高于0.5就危險了。也就是說，每代人中每個個體的突變不超過0.5個，才能保證人類不滅絕。

學(xué)遺傳學(xué)的人都知道，人類基因組累積了越來越多的有害突變，突變載量太大。現(xiàn)在科學(xué)家們的共識是，人類突變的速率是每代人的每個個體平均貢獻(xiàn)了100個突變。

——約翰·桑福德 康奈爾大學(xué)遺傳學(xué)教授

很難解釋人類是怎么幸存下來的，因?yàn)槿祟惖耐蛔兟嗜绱酥?，而繁殖率又如此之低，這對一個物種來說是很矛盾的。人類，以及人類近親的有害突變率如此之高，以至于這些物種的存活很成問題。

——埃爾·沃克 薩塞克斯大學(xué)生物學(xué)家凱特利 愛丁堡大學(xué)生物學(xué)家

來自康奈爾大學(xué)的遺傳學(xué)教授約翰·桑福德研究突變載量已經(jīng)18年了，在他的演講中我們看到，人類的個體突變量已經(jīng)超出目前認(rèn)為的安全值太多。關(guān)于這一點(diǎn)，我們來看一些具體的研究。

1997年，生物學(xué)的另一位專家，威斯康星大學(xué)麥迪遜分校的遺傳學(xué)家詹姆斯·克勞指出，在過去的幾百年里，有害突變一直在不斷累積?？藙诠烙?jì)，有害突變在每代人中導(dǎo)致的繁殖能力下降率大概是1%～2%。

無獨(dú)有偶，1996年，一些得克薩斯大學(xué)醫(yī)學(xué)分校的研究者在對人類線粒體基因組（線粒體中也有DNA，和細(xì)胞核中的DNA不同）測序后，也發(fā)現(xiàn)大量累積的突變。在這篇被引用了260多次的論文中，他們發(fā)問：“我們要密切關(guān)注這個問題，那就是帶有這么高突變載量的系統(tǒng)要如何演化下去。”更糟糕的是，對于人類來說，幾乎所有的非中性突變都是有害突變。

作為證據(jù)，1999年，英國薩塞克斯大學(xué)和愛丁堡大學(xué)的兩位生物學(xué)家在發(fā)表于《自然》雜志上的一篇論文中提到：他們發(fā)現(xiàn)人類的基因突變率非常高，而且其中只有少部分是有益突變，大部分是有害的。這項(xiàng)研究目前被引用了超過400次。具體來說，這兩位生物學(xué)家對41 471個編碼蛋白質(zhì)的基因堿基進(jìn)行了研究，發(fā)現(xiàn)從600萬年前，也就是人類和黑猩猩分化后，人類累積了143個突變，其中88個是有害突變。

在美國，自閉癥、男性不育、哮喘、免疫系統(tǒng)紊亂、糖尿病等疾病的增長率遠(yuǎn)遠(yuǎn)超過了預(yù)期。

現(xiàn)在有大量的醫(yī)療技術(shù)可以減輕有害基因引起的病痛，導(dǎo)致自然選擇對有害突變松綁。每代人的生理和心智機(jī)能衰退1%，這些效應(yīng)下可以預(yù)見的長期結(jié)果就是，人類的基因組衰退。

——邁克爾·林奇 亞利桑那州立大學(xué)的生物學(xué)家

人類基因組衰落的癥狀

人類基因組的衰變已經(jīng)有了具體的癥狀。

2017年，發(fā)表在《美國國家科學(xué)院院刊》上的另一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，在過去的80年里，愛學(xué)習(xí)的基因衰落了。

研究者對近13萬名出生在1910～1990年間的冰島人進(jìn)行了基因測序，并計(jì)算了62萬個和受教育時長有關(guān)的多基因風(fēng)險評分。他們發(fā)現(xiàn)，那些攜帶和更長受教育時間相關(guān)基因的人，生的孩子更少。也就是說，高學(xué)歷基因在整個冰島基因池中的百分比正變得越來越低。而即使是那些攜帶了“愛學(xué)習(xí)”基因，但事實(shí)上沒有接受很長時間教育的人，生的孩子也更少。

這項(xiàng)研究的主要作者表示：“人類是因?yàn)榇竽X才和其他物種不一樣，而教育是訓(xùn)練大腦的重要途徑。但是和受教育年限有關(guān)的基因卻在基因池里變得越來越少。”

這不僅僅是冰島一個國家的問題。早在2016年，哈佛大學(xué)的經(jīng)濟(jì)學(xué)家喬納森發(fā)表于《美國國家科學(xué)院院刊》的研究也指出，美國人的“愛學(xué)習(xí)”基因也在人群基因池中緩慢地消失。

其實(shí)早在2010年，亞利桑那州立大學(xué)的生物學(xué)家邁克爾·林奇發(fā)表在《美國國家科學(xué)院院刊》上的論文里就整理了人類基因組衰退的顯性證據(jù)。他估計(jì)，如果沒有自然選擇，人類的適合度將每一代下降1%～3%，人類會經(jīng)歷生理、神經(jīng)和外觀上的顯著失調(diào)，高度工業(yè)化的社會里，民眾的生理、形態(tài)、神經(jīng)活動水平每過200～300年就會發(fā)生巨大的變化。

為什么大自然要針對人類？

有些人看到這里可能會很吃驚，大自然為什么要這樣為難智人？其實(shí)，這不是大自然故意針對智人，而是針對所有無法快速繁殖的生物。

所有無法快速繁殖的物種在演化時都會面臨一大難題——霍爾丹的兩難處境(Haldane，s dilemma，亦即“自然選擇的成本”)。早在DNA測序技術(shù)發(fā)明前，生物學(xué)家們就意識到了這個問題。

1957年，英國演化生物學(xué)家霍爾丹思考了這樣一個問題：一個物種要花多少代價，才能消除基因池中的不良突變？

以人工選育動物為例，如果一個養(yǎng)殖場經(jīng)過少量的幾代培育，消滅帶有不良基因的個體，篩選繁殖出一批最優(yōu)秀的動物，養(yǎng)殖場的收益就能因此最大化。那么養(yǎng)殖場到底要繁育多少，淘汰多少，才能實(shí)現(xiàn)這一目標(biāo)呢？

一撥兒計(jì)算后，霍爾丹發(fā)現(xiàn)了一個令他十分困惑的矛盾：如果養(yǎng)的是牛，一半母牛都不能淘汰，因?yàn)榕５膫€體繁殖率不夠高，若淘汰太多母牛，會導(dǎo)致種群數(shù)量不夠延續(xù)后代，就更加沒法人工培育優(yōu)良品種了。

霍爾丹還發(fā)現(xiàn)，這個矛盾在自然界也適用。簡單來說，如果環(huán)境發(fā)生突變，生物會通過讓不適應(yīng)環(huán)境的個體死亡的方式淘汰不利基因以適應(yīng)環(huán)境，結(jié)果它們反而會因此滅絕。換言之，無法快速繁殖的生物（如人類和牛）會因?yàn)闊o法快速演化而滅絕。這就是霍爾丹的兩難處境吊詭的地方?；魻柕ふJ(rèn)為，這個兩難處境是生物學(xué)的本質(zhì)，應(yīng)當(dāng)成為生物學(xué)研究的重心。

霍爾丹的兩難處境后來引起了另一位著名的生物學(xué)家木村資生的興趣。

1968年，他通過自己的計(jì)算，得到了更驚人的結(jié)論：如果要在保持種群數(shù)量的同時把有害突變替代，每個人都要生327萬個孩子才行。因?yàn)橛X得這個數(shù)字過于離奇，他提出了著名的中性演化理論（在分子水平上，自然選擇是中性的，大部分突變并不會被自然選擇淘汰掉）。

樂觀派

當(dāng)然，雖然大部分科學(xué)家承認(rèn)人類基因組突變量累積的事實(shí)，但是一些人對這個現(xiàn)象的后果卻比較樂觀。他們的主要觀點(diǎn)大概是三類：

第一類觀點(diǎn)是，人類基因組里的大部分是垃圾DNA，它們不編碼蛋白，即使突變了，也不影響整體的功能。

但是也有學(xué)者對此進(jìn)行了駁斥。美國國家人類基因組研究所的公共聯(lián)合研究項(xiàng)目“DNA元件百科全書計(jì)劃”指出，人類基因組的80%都具有功能。2003年，上文提到的兩位生物學(xué)家指出，大多數(shù)突變都是有害突變，這是演化遺傳學(xué)上受到廣泛承認(rèn)的原理，擁有分子遺傳學(xué)數(shù)據(jù)的證據(jù)基礎(chǔ)。

第二類是“突變計(jì)數(shù)”理論，它認(rèn)為累積太多有害突變的個體會遭受懲罰。也就是說，大自然會給個體一個突變指標(biāo)，如果超過這個指標(biāo)，就會被自然選擇淘汰，要么活不到性成熟，要么無法找到配偶或者無法繁育后代，總之無須擔(dān)心。

第三類“協(xié)同上位”理論則認(rèn)為，有害突變會互相放大，導(dǎo)致有很多有害突變的個體被早早淘汰掉，所以最終能留下來的人應(yīng)該沒有很多有害突變。

上面兩類觀點(diǎn)比較近似，都認(rèn)為總有一天有害基因會被淘汰掉。如果這類假說是真的，那么人類是否總有一天會看到，許多人在病痛中早死，而另一些人則孤獨(dú)地活著的怪現(xiàn)象。

總之，老師每年都說“你們是我?guī)н^的最差的一屆”，原來，這可能是真的。