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    奧馬珠單抗治療兒童重度過敏性哮喘的快速衛(wèi)生技術(shù)評估

    2020-11-28 07:22:08周華車大鈿
    上海醫(yī)藥 2020年21期

    周華 車大鈿

    摘 要 為評估奧馬珠單抗治療兒童重度過敏性哮喘的有效性、安全性和經(jīng)濟性,檢索國內(nèi)外相關(guān)文獻數(shù)據(jù)庫和衛(wèi)生技術(shù)評估組織官網(wǎng),共納入9篇文獻,應(yīng)用快速衛(wèi)生技術(shù)評估方法進行評估。結(jié)果顯示,對于兒童重度過敏性哮喘,奧馬珠單抗治療可顯著降低患者哮喘急性重度發(fā)作的風險,緩解臨床癥狀,減少控制用藥劑量,同時不良反應(yīng)發(fā)生率低,安全性好。但奧馬珠單抗目前售價昂貴,與安慰劑或哮喘標準治療相比不具有成本效果優(yōu)勢。

    關(guān)鍵詞 奧馬珠單抗 快速衛(wèi)生技術(shù)評估 兒童重度過敏性哮喘

    中圖分類號:R974.3; R725.6 文獻標志碼:A 文章編號:1006-1533(2020)21-0013-04

    A rapid health technology assessment of omalizumab in the treatment of children with severe allergic asthma

    ZHOU Hua, CHE Datian*

    (Department of VIP, Shanghai Childrens Hospital, Shanghai Jiao Tong University, Shanghai 200040, China)

    ABSTRACT To quickly evaluate the efficacy, safety and economy of omalizumab in the treatment of children with severe allergic asthma. A total of 9 reports were included by searching domestic and foreign related literature databases and the official website of the health technology assessment organization, which were evaluated by a rapid health technology assessment method. The results showed that omalizumab could significantly reduce the risk of acute severe asthma and the dosage of control medication, and alleviate clinical symptoms for children with severe allergic asthma. At the same time, the incidence of adverse reactions was low and the safety was good. Economic studies at home and abroad showed that omalizumab was not a costeffective option compared with standard therapy or placebo in children with severe allergic asthma because of its high price.

    KEy WORDS omalizumab; rapid health technology assessment; severe allergic asthma in children

    支氣管哮喘(哮喘)是一種由多種細胞和細胞組分參與的氣道慢性炎癥性疾病[1]。中國兒童的哮喘患病率為3%,其中約20%為控制不佳的重度哮喘患者[2]。哮喘控制不佳會提高肺功能下降和疾病惡化的風險,這些兒童患者的急診就診率和住院率較輕中度哮喘患者高15倍以上,是兒童哮喘疾病負擔增加的主要原因之一[3]。血清總免疫球蛋白E和特異性免疫球蛋白E水平增高是過敏性哮喘發(fā)生、發(fā)展的主要病理性因素之一。奧馬珠單抗(omalizumab,商品名:茁樂)是一種人源化的抗免疫球蛋白E單克隆抗體,其可干擾免疫球蛋白E與肥大細胞和嗜酸性粒細胞表面上的受體FcεRⅠ結(jié)合,由此抑制肥大細胞和嗜酸性粒細胞的活化,減少炎癥介質(zhì)的釋放,從而減少炎性細胞的募集、氣道組織的重塑及其功能改變[4]。奧馬珠單抗于2003年在美國、2005年在歐盟上市,2018年在我國也獲得了上市許可。

    快速衛(wèi)生技術(shù)評估(health technology assessment, HTA)是一種基于當前已有的最佳循證醫(yī)學證據(jù),對某一衛(wèi)生技術(shù)或藥品的有效性、安全性、經(jīng)濟性以及技術(shù)特性等進行快速、定性的證據(jù)評估方法,可滿足臨床和衛(wèi)生決策的時效性需求[5]。本研究采用快速HTA方法評估奧馬珠單抗治療兒童重度過敏性哮喘的有效性、安全性和經(jīng)濟性。

    1 資料與方法

    1.1 資料

    1.1.1 文獻類型

    國內(nèi)外發(fā)表的奧馬珠單抗相關(guān)的HTA報告、系統(tǒng)評價和藥物經(jīng)濟學分析論文。

    1.1.2 研究對象

    經(jīng)第4步治療仍難以控制、故使用奧馬珠單抗治療的兒童和青少年(≤18歲)中重度過敏性哮喘患者。

    1.1.3 干預措施

    治療組患者接受奧馬珠單抗治療,單用或聯(lián)合用藥以及療程、劑量均不限;對照組患者接受常規(guī)藥物或安慰劑治療,不含抗免疫球蛋白E單克隆抗體類藥物。

    1.1.4 結(jié)局指標

    不限。

    1.1.5 排除標準

    ①無全文的文獻;②無結(jié)局數(shù)據(jù)的文獻;③未包含兒童和青少年過敏性哮喘患者的文獻;④動物實驗和基礎(chǔ)研究報告;⑤重復發(fā)表或同一人群的研究,僅納入最近發(fā)表版本。

    1.2 方法

    1.2.1 文獻檢索策略

    采用主題詞、關(guān)鍵詞在線檢索,結(jié)合文獻追溯和手工檢索。中文檢索詞為“奧馬珠單抗”“抗免疫球蛋白E”和“支氣管哮喘”;英文檢索詞為“omalizumab”“antiimmunoglobulin E”“anti-IgE antibody”“Xolair”和“asthma”。檢索PubMed、Web of Science、中國知網(wǎng)、萬方數(shù)據(jù);檢索各國和國際HTA組織官網(wǎng),包括加拿大藥品和衛(wèi)生技術(shù)管理署(Canadian Agency for Drugs and Technologies in Health, CADTH)、國際衛(wèi)生技術(shù)評估機構(gòu)網(wǎng)絡(luò)(International Network of Agencies for Health Technology Assessment, INAHTA)、英國國家衛(wèi)生研究所(National Institute for Health Research, NIHR)、美國衛(wèi)生保健研究與質(zhì)量管理署(Agency for Healthcare Research and Quality, AHRQ)等。檢索時限均截止于2019年12月31日。

    1.2.2 文獻篩選、數(shù)據(jù)提取和質(zhì)量評價

    將檢索得到的文獻導入文獻管理軟件NoteExpress 3.2,由1名研究者閱讀經(jīng)去重后的文獻摘要。若摘要符合要求,再通過閱讀全文進行復篩,并對符合納入標準的文獻進行數(shù)據(jù)提取。另1名研究者負責核查。

    分別采用評估系統(tǒng)性綜述的偏倚風險評價工具(A Measurement Tool to Assess Systematic Reviews, AMSTAR)和綜合衛(wèi)生經(jīng)濟學評價報告規(guī)范(Consolidated Health Economic Evaluation Reporting Standards, CHEERS)對篩選到的系統(tǒng)評價和藥物經(jīng)濟學分析論文進行質(zhì)量評價。

    1.2.3 證據(jù)的合成和分析

    對納入的所有文獻僅進行描述性的評價和分析,主要包括研究目的、主要研究方法、主要研究結(jié)果和結(jié)論。

    2 結(jié)果

    2.1 文獻檢索與篩選結(jié)果

    共檢索到4 488篇相關(guān)文獻,其中自PubMed和Web of Science得4 398篇文獻,自中國知網(wǎng)和萬方數(shù)據(jù)得87篇文獻,自各HTA官網(wǎng)得3篇文獻。通過去重、閱讀摘要初篩和閱讀全文復篩,最后共納入3篇HTA報告[6-8]、4篇系統(tǒng)評價[9-12]和2篇藥物經(jīng)濟學分析論文[13-14](圖1)。

    2.2 納入文獻的基本特征

    納入的3篇HTA報告分別由NIHR、NIHR和CADTH于2011、2013和2015年發(fā)表(表1)。2011年的NIHR報告主要基于“IA-05研究”,2013年的NIHR報告則納入了11項隨機、對照臨床試驗,其中包括2項在兒童患者中進行的臨床試驗,并進行了藥物經(jīng)濟學閾值分析;CADTH報告共納入1篇HTA報告、2篇系統(tǒng)評價和4篇藥物經(jīng)濟學分析論文。對于臨床效果,3篇HTA報告均未進行定量合并分析。納入的4篇系統(tǒng)評價(表2)中有1篇的患者為兒童患者,它們的AMSTAR評分均>7分,總體質(zhì)量較好;納入的2篇藥物經(jīng)濟學分析論文(表3)中1篇來自英國、1篇來自中國,它們的CHEERS評分均>20分,總體質(zhì)量較好。

    2.3 奧馬珠單抗治療的有效性

    NIHR的2篇HTA報告顯示,與安慰劑治療相比,奧馬珠單抗治療能夠降低兒童重度持續(xù)性過敏性哮喘患者哮喘急性發(fā)作風險(風險比=0.66, 95% CI: 0.44 ~ 0.99)和需住院治療風險(風險比=0.25, 95% CI: 0.09 ~ 0.68),但不能減少患者的門、急診次數(shù),也不能改善患者的生活質(zhì)量。CADTH的HTA報告則顯示,與安慰劑治療相比,奧馬珠單抗治療可有效降低兒童和青少年哮喘患者的哮喘急性發(fā)作次數(shù),但缺乏與兒童患者相關(guān)的高質(zhì)量證據(jù)。

    4篇系統(tǒng)評價顯示,在哮喘穩(wěn)定期,奧馬珠單抗治療能夠減少兒童和青少年哮喘患者的哮喘急性發(fā)作次數(shù)[與安慰劑治療相比,降幅分別為40.6%和26.7%;獲益需治數(shù)(number needed to treat to benefit, NNTB)=7, 95% CI: 5 ~ 11],且此結(jié)果與奧馬珠單抗的持續(xù)治療時間無關(guān)。在糖皮質(zhì)激素減量階段,奧馬珠單抗治療同樣能夠減少患者的哮喘急性發(fā)作次數(shù)(風險比=0.48, 95% CI: 0.38 ~ 0.61;NNTB=6, 95% CI: 4 ~ 8)和每個患者的平均發(fā)作次數(shù)(均數(shù)差=0.44, 95% CI: 0.17 ~ 0.72)。

    2.4 奧馬珠單抗治療的安全性

    3篇HTA報告均顯示,奧馬珠單抗治療總體上能被患者很好耐受,不良事件發(fā)生率與安慰劑治療組基本相當,且不良事件發(fā)生率在兒童和成人患者間無顯著差異。4篇系統(tǒng)評價也顯示,奧馬珠單抗治療的嚴重不良事件發(fā)生率(5.2%)與安慰劑治療組(5.6%)沒有顯著差異,同時也未發(fā)現(xiàn)奧馬珠單抗治療會增加超敏反應(yīng)和惡性腫瘤發(fā)生的風險。

    2.5 奧馬珠單抗治療的經(jīng)濟性

    1篇英國HTA報告[8]顯示,與安慰劑治療相比,奧馬珠單抗治療能夠延長兒童重度持續(xù)性過敏性哮喘患者0.67質(zhì)量調(diào)整生命年(quality adjusted life years, QALY),同時醫(yī)療衛(wèi)生費用增加52 279英鎊,增量成本效果比(incremental cost-effectiveness ratio, ICER)>70 000英鎊/QALY。因此,奧馬珠單抗在英國不是一個有好性價比的哮喘治療藥物。英國的藥物經(jīng)濟學分析論文則顯示,住院的兒童哮喘患者使用奧馬珠單抗治療可能有好的性價比,其ICER接近英國性價比的支付閾值(30 000英鎊/QALY)。但當研究對象為重度持續(xù)性過敏性哮喘且在接受口服糖皮質(zhì)激素維持治療的患者人群時,奧馬珠單抗治療的ICER>40 000英鎊/QALY,性價比不佳[13]。中國的藥物經(jīng)濟學分析論文也顯示,奧馬珠單抗治療的ICER遠大于我國人均GDP的3倍,達211 217美元/QALY,因此其用于中國兒童重度持續(xù)性過敏性哮喘患者治療同樣性價比不佳。加拿大的HTA報告由于當時加拿大還未對奧馬珠單抗進行定價,因此沒有分析其在加拿大的經(jīng)濟性。

    3 討論

    本研究納入的HTA報告和系統(tǒng)評價在奧馬珠單抗治療的有效性方面的結(jié)果一致,即與安慰劑治療相比,奧馬珠單抗治療能夠有效降低兒童重度持續(xù)性過敏性哮喘患者的哮喘急性發(fā)作風險。安全性方面,本研究納入的HTA報告和系統(tǒng)評價的結(jié)果也較為一致,奧馬珠單抗與安慰劑治療的總不良事件發(fā)生率基本相當。

    兒童重度哮喘雖僅占哮喘人群的小部分,但其對患者健康狀況的影響以及導致的公共衛(wèi)生和疾病負擔卻是顯而易見的。作為中國市場上唯一一種可用于兒童過敏性哮喘的分子靶向治療藥物,奧馬珠單抗對于常規(guī)治療效果不佳的中重度過敏性哮喘治療具有重要價值,可顯著降低患者哮喘急性發(fā)作風險,緩解臨床癥狀,減少控制用藥的劑量,并顯著提高患者及其照護者的生活質(zhì)量。奧馬珠單抗在國外已有十余年的臨床應(yīng)用史,有效性和安全性得到廣泛認可,全球哮喘防治倡議和多個國家的哮喘管理指南均對其應(yīng)用作了推薦[15-16],但昂貴的售價限制了其應(yīng)用。本研究納入的藥物經(jīng)濟學分析論文顯示,由于昂貴的成本無法補償哮喘急性發(fā)作風險降低以及急診和住院次數(shù)減少所帶來的醫(yī)療衛(wèi)生費用降低,因此在標準治療中加用奧馬珠單抗治療兒童重度過敏性哮喘沒有經(jīng)濟學益處。不過,奧馬珠單抗在2019年通過降價進入了我國醫(yī)保用藥目錄,故有必要重新收集其在我國的成本數(shù)據(jù),開展基于真實世界的藥物經(jīng)濟學研究,以界定現(xiàn)此藥在我國的藥物經(jīng)濟學價值。

    本研究的局限性包括:由于是快速HTA,奧馬珠單抗的有效性和安全性完全采納已發(fā)表的HTA報告和系統(tǒng)評價結(jié)果,而一些最新的研究數(shù)據(jù)可能并沒有被納入到這些HTA報告和系統(tǒng)評價中。此外,由于藥物經(jīng)濟學分析涉及藥物售價和人力成本等因素,因此國外的藥物經(jīng)濟學分析結(jié)果對于我國僅具有參考價值。

    總之,根據(jù)快速HTA結(jié)果,奧馬珠單抗作為一種治療兒童重度過敏性哮喘的新型藥物,具有良好的有效性、安全性,有必要在我國進一步開展其有效性、安全性和經(jīng)濟性研究。

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