應(yīng)用組織型纖溶酶原激活物-抑制劑復(fù)合物評(píng)價(jià)膿毒癥嚴(yán)重程度的臨床價(jià)值

鐘林翠，宋景春，姜 峻，胡艷晶，何龍平，李兆芳

0 引 言

膿毒癥指機(jī)體對(duì)感染反應(yīng)失調(diào)所導(dǎo)致的危及生命的器官功能障礙綜合征[1]。根據(jù)全國(guó)疾病監(jiān)測(cè)系統(tǒng)結(jié)果分析，2015年我國(guó)膿毒癥相關(guān)標(biāo)化死亡率66.7例/10萬(wàn)人口，即當(dāng)年死于膿毒癥的病例數(shù)超過(guò)100萬(wàn)[2]。膿毒性休克指在膿毒癥的基礎(chǔ)上合并嚴(yán)重的循環(huán)、細(xì)胞和代謝紊亂[3]。膿毒癥一旦發(fā)展為膿毒性休克，患者病死率會(huì)顯著升高至40.0%[4]。因此，如何早期發(fā)現(xiàn)膿毒癥向膿毒性休克轉(zhuǎn)化，及時(shí)調(diào)整完善治療方案，是降低膿毒癥死亡率的關(guān)鍵環(huán)節(jié)之一。

組織型纖溶酶原激活物-抑制劑復(fù)合物(tissue plasminogen activator- inhibitor complex，t-PAIC)是組織型纖溶酶原激活物(tissue-plasminogen activator，t-PA)和纖溶酶原激活物抑制劑-1(plasminogen activator inhibitor-1，PAI-1)結(jié)合形成的復(fù)合物[5]。已有研究發(fā)現(xiàn)，膿毒癥時(shí)內(nèi)毒素和低灌注可導(dǎo)致血管內(nèi)皮細(xì)胞損害，內(nèi)皮細(xì)胞損傷后會(huì)立即釋放t-PA和PAI-1，進(jìn)而引起t-PAIC水平顯著升高[6]。既往尚無(wú)關(guān)于t-PAIC與膿毒癥嚴(yán)重程度有關(guān)的報(bào)導(dǎo)。本研究旨在評(píng)價(jià)t-PAIC判斷膿毒癥嚴(yán)重程度的臨床價(jià)值。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象前瞻性觀(guān)察2018年5月至2019年10月我科收治的163例膿毒癥患者。納入標(biāo)準(zhǔn)：年齡≥14歲；符合膿毒癥診斷的患者。排除標(biāo)準(zhǔn)：存在已知的先天性凝血功能障礙；慢性肝功能不全患者；血液系統(tǒng)的惡性腫瘤。診斷標(biāo)準(zhǔn)采用2016年膿毒癥3.0診斷標(biāo)準(zhǔn)：即對(duì)于疑似或者證實(shí)感染，SOFA評(píng)分≥2分可診斷為膿毒癥；膿毒性休克為在膿毒癥的基礎(chǔ)上，出現(xiàn)持續(xù)性低血壓，在充分容量復(fù)蘇后(30 mL/kg)仍需血管活性藥來(lái)維持平均動(dòng)脈壓≥65 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)以及血乳酸>2 mmol/L[1,7]。根據(jù)膿毒癥患者病情嚴(yán)重程度，將163例患者分為膿毒癥組(n=104)和膿毒性休克組(n=59)。本研究獲得醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)(批準(zhǔn)號(hào)：LC2018028)。所有患者及家屬均簽署知情同意書(shū)。

1.2方法

1.2.1 儀器及試劑日本Sysmex公司HISCL-800自動(dòng)化學(xué)發(fā)光免疫分析儀及配套試劑；美國(guó)沃芬公司ACL-TOP700全自動(dòng)血凝分析儀及配套試劑。

1.2.2t-PAIC檢測(cè)患者入科2 h內(nèi)采用枸櫞酸鈉抗凝管(枸櫞酸鈉與血液的比例為1∶9)從外周血管采血2 mL。將2 mL枸櫞酸鈉抗凝全血在室溫下以3000×g離心10 min。按HISCL-800說(shuō)明書(shū)步驟進(jìn)行操作，采用化學(xué)發(fā)光免疫分析法定量檢測(cè)t-PAIC濃度[8]。

1.2.3常規(guī)凝血項(xiàng)目檢測(cè)通過(guò)TOP700全自動(dòng)凝血分析儀測(cè)定凝血酶原時(shí)間(PT)、活化部分凝血活酶時(shí)間(APTT)、凝血酶時(shí)間(TT)、纖維蛋白原(FIB)、 纖維蛋白原降解產(chǎn)物(FDP)、D-二聚體(D-dimer，DD)、抗凝血酶 III(AT III)。其中PT、APTT、TT、FIB采用凝固法檢測(cè)；FDP、DD采用免疫比濁法檢測(cè)；AT III采用發(fā)色底物法檢測(cè)。

2 結(jié) 果

2.1 一般資料比較膿毒癥組與膿毒性休克組患者性別差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，但2組患者的年齡差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。膿毒癥組與膿毒性休克組患者消化系統(tǒng)與泌尿系統(tǒng)感染發(fā)生率差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。與膿毒癥組相比，膿毒性休克組患者PCT水平顯著增高(P<0.05)，WBC、CRP水平差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見(jiàn)表1。與膿毒癥組相比，膿毒性休克組的PT、APTT、TT明顯延長(zhǎng)，F(xiàn)IB、ATIII水平明顯降低，DD和FDP明顯升高，PLT計(jì)數(shù)減少且差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。針對(duì)疾病嚴(yán)重程度，與膿毒癥組比較，膿毒性休克組APACHE II評(píng)分、SOFA評(píng)分、DIC評(píng)分、DIC發(fā)生率及乳酸水平顯著增高，差異均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)

表 1 膿毒癥組與膿毒性休克組患者的基礎(chǔ)資料比較

2.2膿毒癥組與膿毒性休克組t-PAIC水平比較膿毒性休克組t-PAIC水平為35.20(18.60～48.10)ng/mL，明顯高于膿毒癥組[10.75(7.10～16.30)ng/mL]，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.001)，見(jiàn)圖1。

圖 1 膿毒癥組與膿毒性休克組患者間t-PAIC水平比較

2.3相關(guān)性分析t-PAIC與乳酸和SOFA的相關(guān)系數(shù)分別為0.56(P<0.001)和0.50(P<0.001)，見(jiàn)圖2。

圖 2 t-PAIC與乳酸、SOFA的相關(guān)性分析

2.4單因素logistic回歸和ROC曲線(xiàn)分析采用單因素logistic回歸結(jié)果顯示，t-PAIC是膿毒性休克發(fā)生獨(dú)立危險(xiǎn)因素(OR=1.11，95%CI 1.071～1.144，P<0.001)。將t-PAIC納入ROC曲線(xiàn)分析，結(jié)果顯示應(yīng)用t-PAIC診斷膿毒性休克的曲線(xiàn)下面積為0.858(P<0.05)；當(dāng)t-PAIC界值為18.2 ng/mL時(shí)，其敏感度、特異度、陽(yáng)性預(yù)測(cè)值和陰性預(yù)測(cè)值分別為0.780、0.788、0.676、0.863。見(jiàn)圖3。

2.5不同t-PAIC閾值患者膿毒癥的嚴(yán)重程度比較t-PAIC≥18.2 ng/mL者較t-PAIC <18.2 ng/mL者APACHE II評(píng)分、SOFA評(píng)分、乳酸水平、病死率、DIC發(fā)生率及膿毒性休克發(fā)生率明顯升高，且差異均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。t-PAIC<18.2 ng/mL者的生存率較t-PAIC≥18.2 ng/mL者升高約2.2倍。見(jiàn)表2，圖4。

圖 3 應(yīng)用t-PAIC診斷膿毒性休克的ROC曲線(xiàn)

表 2 t-PAIC不同水平膿毒癥患者的嚴(yán)重程度比較

圖 4 t-PAIC不同水平的膿毒癥患者生存分析

3 討 論

本研究針對(duì)163例膿毒癥患者進(jìn)行前瞻性觀(guān)察研究，擬評(píng)價(jià)應(yīng)用t-PAIC判斷膿毒癥嚴(yán)重程度的臨床價(jià)值。研究中膿毒癥組包括104例患者，其中20例死亡，病死率為19.2%；膿毒性休克組包括59例患者，其中30例死亡，病死率為50.8%。目前我國(guó)重癥監(jiān)護(hù)病房的膿毒癥流行病學(xué)數(shù)據(jù)顯示，在所有膿毒癥患者中膿毒性休克的發(fā)生率為53.3%，病死率為51.9%[9]。本研究中的膿毒性休克患者死亡率略低于國(guó)內(nèi)平均水平。凝血功能障礙是膿毒性休克最常見(jiàn)的并發(fā)癥[10]。本研究結(jié)果顯示，膿毒性休克組的PT、APTT延長(zhǎng)，F(xiàn)IB、ATIII水平降低，F(xiàn)DP和DD升高，PLT計(jì)數(shù)減少，DIC的發(fā)生率也升高5倍。膿毒性休克是膿毒癥雖然經(jīng)過(guò)充分的液體復(fù)蘇仍然出現(xiàn)組織灌注不足和微循環(huán)障礙，臨床診斷需要符合血管活性藥維持下平均動(dòng)脈壓≥65 mmHg和乳酸>2 mmol/L的標(biāo)準(zhǔn)，但當(dāng)血壓下降至需要升壓藥物維持時(shí)，無(wú)疑休克已經(jīng)發(fā)生到晚期，因此，我們需要及時(shí)對(duì)膿毒癥的嚴(yán)重程度進(jìn)行判斷。

內(nèi)皮損傷是膿毒性休克的基本病理過(guò)程，在低灌注和內(nèi)毒素等炎癥因子刺激下內(nèi)皮細(xì)胞通透性增加，導(dǎo)致內(nèi)皮屏障功能喪失、血管滲漏，有效循環(huán)血量不足，加重組織器官灌注障礙形成惡性循環(huán)[11-12]。t-PAIC是由內(nèi)皮細(xì)胞損傷后釋放的t-PA和PAI-1聚合而成，故也被認(rèn)為是反映內(nèi)皮細(xì)胞功能的指標(biāo)[13-14]。本研究結(jié)果顯示，膿毒性休克患者的t-PAIC水平顯著高于膿毒癥患者，t-PAIC水平與乳酸和SOFA評(píng)分均呈正相關(guān)，提示臨床可根據(jù)t-PAIC水平的高低判斷患者膿毒癥的嚴(yán)重程度。Watanabe等[15]研究發(fā)現(xiàn)，與無(wú)器官衰竭的患者相比，已發(fā)生器官衰竭的患者t-PAIC水平顯著升高，這與本研究結(jié)果一致。本研究采用單因素logistic回歸分析結(jié)果顯示t-PAIC是膿毒性休克的危險(xiǎn)因素。取t-PAIC閾值為18.2 ng/mL時(shí)，t-PAIC判斷膿毒性休克的曲線(xiàn)下面積達(dá)到0.858，靈敏度和特異度分別為0.780、0.788。根據(jù)t-PAIC界值分組結(jié)果顯示，t-PAIC≥18.2 ng/mL后膿毒癥患者的APACHE II評(píng)分、SOFA評(píng)分、乳酸水平、病死率、DIC發(fā)生率及膿毒性休克發(fā)生率均顯著升高，且生存率下降約2.2倍。

綜上所述， t-PAIC水平的高低與膿毒癥嚴(yán)重程度相關(guān)。t-PAIC≥18.2 ng/mL時(shí)膿毒癥患者病死率顯著升高。