恢復(fù)期血漿治療超高齡新型冠狀病毒肺炎病人1例報(bào)告

楊夢 吳梅紅 蔡晨 曾力 張文俊 陳海濤

2019年12月，武漢市暴發(fā)急性傳染性疾病，后經(jīng)證實(shí)為新型冠狀病毒(2019-nCoV)引起的肺炎，命名為新型冠狀病毒肺炎(COVID-19)。該病傳染性強(qiáng)，老年人和有慢性基礎(chǔ)疾病者預(yù)后較差[1]，亟待尋找有效的防治措施。我們收治了1例經(jīng)恢復(fù)期血漿治療后康復(fù)的超高齡新型冠狀病毒肺炎病人，報(bào)道如下。

1 病例

注：輸注恢復(fù)期血漿后，病人淋巴細(xì)胞數(shù)量逐漸上升，IL-6、CRP水平逐漸下降圖1 輸注恢復(fù)期血漿前后病人實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)的變化情況

病人男，100歲，因“反復(fù)咳嗽、氣急2個(gè)月”于2020年2月24日入院。病人2019年12月底無明顯誘因出現(xiàn)咳嗽、氣急，伴痰液不易咳出，體溫不詳。12月31日以“上呼吸道感染”就診，于武漢東湖中心醫(yī)院住院治療1周后癥狀改善(具體治療方案不詳)出院。2020年2月22日當(dāng)?shù)厣鐓^(qū)養(yǎng)老院新型冠狀病毒核酸篩查提示陽性，為進(jìn)一步治療以“新型冠狀病毒肺炎(普通型)”收入湖北省婦幼保健院光谷院區(qū)。病人既往高血壓病史30年，認(rèn)知障礙3年，長期臥床，生活重度依賴。入院完善實(shí)驗(yàn)室檢查：血常規(guī)：WBC為 4.5×109/L，中性粒細(xì)胞為3.32×109/L(74.1%)，淋巴細(xì)胞為0.75×109/L(16.7%)，PLT為373×109/L，Hb為104 g/L，hs-CRP為108.43 mg/L；血生化：總蛋白為60.4 g/L，白蛋白為29.4 g/L，ALT為34.2 U/L，AST為23.8 U/L，肌酐為73μmol/L，鈉為126 mmol/L，鉀為5.1 mmol/L，血?dú)夥治?鼻導(dǎo)管吸氧2 L/min)：pH為7.43，PaO2為136 mmHg，PaCO2為34 mmHg。胸部CT平掃(2020-2-25)：雙肺多發(fā)斑片狀磨玻璃影，胸膜下為著。入院查體：體溫：36.6 ℃，脈搏：87次/min，呼吸：18次/min，血壓：125/63 mmHg。嗜睡，雙下肢輕度浮腫。初步診斷：(1)新型冠狀病毒肺炎(普通型)；(2)高血壓2級(極高危)；(3)老年性癡呆。予持續(xù)吸氧，心電監(jiān)護(hù)，并予口服阿比多爾抗病毒，干擾素α2b霧化吸入，鼻飼腸內(nèi)營養(yǎng)，補(bǔ)充人免疫球蛋白及降壓等對癥支持治療。2月28日復(fù)查新型冠狀病毒核酸陽性(2.55×104copies/ mL)，IL-6為24.63 pg/mL。病人核酸檢測持續(xù)陽性，CRP、IL-6顯著升高，呼吸道癥狀無明顯改善，前期治療效果欠佳。與家屬溝通后，于2020年2月29日予病人恢復(fù)期血漿200 mL輸注治療。3月1日復(fù)查血常規(guī)示：WBC為5.2×109/L，淋巴細(xì)胞為0.63×109/L(12.1%)，hs-CRP為49.18 mg/L，白蛋白為33.4 g/L。3月3日復(fù)查新型冠狀病毒核酸仍陽性,但滴度下降(1.39×103copies/ mL)，IL-6為66.21 pg/mL，WBC為4.6×109/L，淋巴細(xì)胞為0.69×109/L(14.9%)。3月5日再次予恢復(fù)期血漿200 mL輸注治療。3月6日復(fù)查新型冠狀病毒核酸為陰性，3月7日再次復(fù)查為陰性，復(fù)查血：WBC為7.5×109/L，淋巴細(xì)胞為1.08×109/L(14.4%)，hs-CRP為24.97 mg/L，IL-6為18.02 pg/mL，白蛋白為35.7 g/L(圖1)。低流量吸氧時(shí)SpO2波動(dòng)在98%～100%，無呼吸道癥狀。遂予出院，至隔離點(diǎn)繼續(xù)隔離2周。復(fù)查胸部CT見雙肺多發(fā)散在小斑片狀磨玻璃影，較2月25日明顯吸收。3月18日復(fù)查新型冠狀病毒核酸陰性。

2 討論

中國疾病預(yù)防控制中心對截至2020年2月11日中國內(nèi)地報(bào)告的超過7萬病例的COVID-19流行病學(xué)特征進(jìn)行描述和分析，發(fā)現(xiàn)在死亡病例中，大多數(shù)為老年病人，且多數(shù)患有基礎(chǔ)性疾病，合并高血壓、糖尿病、心血管疾病和呼吸系統(tǒng)疾病的病人比例分別為12.8%、5.3%、4.2%和2.4%[2]。因此，對于老年合并基礎(chǔ)疾病的COVID-19病人的診治方案的選擇需要格外慎重。

COVID-19缺乏特異性治療手段，抗病毒、提高免疫力、對癥處理、支持治療是目前的主要措施[3]。本例病人為百歲老人，既往有高血壓、老年癡呆的基礎(chǔ)病史，根據(jù)病史及輔助檢查，入院診斷為COVID-19(普通型)，同時(shí)伴有貧血、低蛋白血癥、低鈉血癥。入院后予阿比多爾口服、干擾素α2b霧化吸入及改善營養(yǎng)、調(diào)節(jié)水電解質(zhì)平衡等對癥支持治療。但病人癥狀無明顯緩解，復(fù)查病毒核酸持續(xù)陽性，且IL-6、hsCRP水平持續(xù)升高。根據(jù)《新冠肺炎康復(fù)者恢復(fù)期血漿臨床治療方案(試行第二版)》[4]，經(jīng)臨床專家綜合評估，給予恢復(fù)期血漿治療。

恢復(fù)期血漿是被動(dòng)免疫的方法之一。被動(dòng)免疫，指的是機(jī)體被動(dòng)接收抗體、致敏的淋巴細(xì)胞或其產(chǎn)物，進(jìn)而獲得即時(shí)有效的特異性免疫[5]。通過從感染消退、抗體形成后的恢復(fù)期病人個(gè)體收集其血漿輸入需要治療的病人，血漿中的抗體可以與特定病原體結(jié)合，也可通過其他抗體介導(dǎo)途徑如補(bǔ)體激活、抗體依賴性細(xì)胞毒作用、吞噬功能等發(fā)揮作用，進(jìn)而達(dá)到特異性的治療目的。與此同時(shí)，血漿中的非特異性抗體也有助于疾病的恢復(fù)[5]?；謴?fù)期血漿既往已應(yīng)用于其他會(huì)引起病毒血癥的流行性疾病，包括SARS、MERS、流感、埃博拉病毒病等，并取得一定療效[6]。

國家衛(wèi)生健康委辦公廳發(fā)布的《新型冠狀病毒肺炎診療方案(試行第五版修正版)》，將恢復(fù)期血漿治療納入其中[7]。關(guān)于恢復(fù)期血漿應(yīng)用于COVID-19病人治療已經(jīng)有多篇報(bào)道，Duan等[8]在《PNAS》上發(fā)表了一項(xiàng)“試點(diǎn)研究”，發(fā)現(xiàn)在治療COVID-19重癥病人中，含有高濃度中和抗體的恢復(fù)期血漿可以迅速降低病毒載量，并有助于改善臨床結(jié)果。而在病程超過4周的病人中，恢復(fù)期血漿治療也可有效改善臨床癥狀[9-11]。Salazar等[12]觀察了25例重癥COVID-19病人輸注恢復(fù)期血漿后的治療效果，其中19例病人(76%)在14 d內(nèi)病情改善或出院，無嚴(yán)重不良反應(yīng)發(fā)生。美國FDA在美國全境監(jiān)測了5000例接受恢復(fù)期血漿治療的重癥病人，認(rèn)為其安全性及療效均值得肯定[13]。為進(jìn)一步證實(shí)恢復(fù)期血漿在COVID-19治療中的作用，中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院輸血研究所牽頭開展了一項(xiàng)多中心隨機(jī)對照臨床試驗(yàn)[14]，收集了102例COVID-19重癥病人病例，隨機(jī)納入標(biāo)準(zhǔn)治療組與康復(fù)期血漿+標(biāo)準(zhǔn)治療組，結(jié)果發(fā)現(xiàn)28 d內(nèi)死亡率及28 d內(nèi)出院率差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但康復(fù)期血漿+標(biāo)準(zhǔn)治療組72 h內(nèi)病毒轉(zhuǎn)陰率顯著高于標(biāo)準(zhǔn)治療組。Casadevall等[15]認(rèn)為恢復(fù)期血漿治療具有抗病毒、降低組織損傷和炎癥反應(yīng)等作用，并推測在病程早期以及輕癥病人使用恢復(fù)期血漿可能治療效果更為明顯。本例病人雖非重癥病人，但年齡較大，基礎(chǔ)疾病多，經(jīng)常規(guī)抗病毒治療無明顯好轉(zhuǎn)，病毒核酸檢測持續(xù)陽性。經(jīng)兩次恢復(fù)期血漿輸注治療后，病人病情逐漸平穩(wěn)，淋巴細(xì)胞水平升高，CRP、IL-6水平持續(xù)下降，核酸檢測轉(zhuǎn)陰。在排除其他抗病毒藥物可能的影響后，考慮恢復(fù)期血漿治療有效。后復(fù)查胸部CT顯示病灶吸收，癥狀基本消失后出院。

病人年齡會(huì)顯著影響COVID-19疾病臨床表現(xiàn)及預(yù)后[16]，此病例為現(xiàn)有報(bào)道中接受恢復(fù)期血漿輸注治療的年齡最大病人。本文就此病例進(jìn)行分析，旨在強(qiáng)調(diào)病人年齡及其基礎(chǔ)情況對COVID-19病情的影響。在密切監(jiān)測和全面評估的基礎(chǔ)上，對于非重癥，但高齡、基礎(chǔ)情況差、常規(guī)治療無效的老年COVID-19病人早期給予恢復(fù)期血漿輸注治療，或可更好地促進(jìn)疾病恢復(fù)。