新輔助化療聯(lián)合術前放療對老年骨肉瘤病人預后的影響

蘇蕾 包毅敏 徐宏娟

骨肉瘤是我國發(fā)病率最高的惡性骨腫瘤，多發(fā)生于長管狀骨的干骺端，膝關節(jié)周圍最為常見。目前，臨床上骨肉瘤以綜合治療為主，新輔助化療聯(lián)合手術治療可將骨肉瘤病人術后治愈率提高到60%～70%[1-2]。骨肉瘤病人以兒童、青少年為主。流行病學研究顯示，60%的骨肉瘤發(fā)生于20歲以下的年輕人，60歲以上老年人僅占10%左右[3]。與年輕病人相比，老年病人的癥狀相對較輕，疾病進展較慢，但病人預后更差[4]。同時，老年人在化療中的不良反應嚴重限制了新輔助化療的效果[5]。本研究旨在觀察在新輔助化療的基礎上，聯(lián)合術前放療治療老年骨肉瘤病人的療效，以及聯(lián)合治療對近期預后的影響。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2014年6月至2019年8月期間內(nèi)蒙古醫(yī)科大學附屬醫(yī)院收治的103例診斷為原發(fā)性骨肉瘤的老年病人作為研究對象，其中男59例，女44例，年齡60～75歲，平均(68.1±5.7)歲。病變位于上肢19例，下肢84例，其中肱骨19例，股骨近端27例，股骨遠端46例，脛骨近端11例。納入標準：(1)診斷為原發(fā)性骨肉瘤；(2)病變部位位于四肢；(3)病人一般狀態(tài)良好，能夠耐受放療、化療及手術，并要求進行保肢治療；(4)自愿參與并簽署知情同意協(xié)議。排除標準：(1)繼發(fā)性及轉移性骨腫瘤的病人；(2)一般狀態(tài)較差，無法耐受研究中的治療；(3)存在脊柱、胸骨及非骨組織的轉移；(4)具有精神、神經(jīng)系統(tǒng)疾病，無法配合研究；(5)預計生存期不足1年。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會審批，符合醫(yī)學倫理學原則。

1.2 分組及治療方法 所有病人按照隨機數(shù)字表分為2組，其中對照組51例，觀察組52例。對照組手術前接受新輔助化療，觀察組術前接受新輔助化療加術前放療。治療方法如下。

保肢手術：根據(jù)病人的Enneking分期選擇合適的手術方案，骨截除水平距腫瘤5 cm以上。病人行廣泛切除后，取標本進行病理活檢。保肢手術可采用離體滅活再植、人工假體置換及同種異體骨再植3種方式。離體滅活再植采用60Co照射，滅活后采用鋼板固定，缺損處采用骨水泥或植骨填充。

新輔助化療：化療遵照多藥聯(lián)合及劑量強度原則，化療時聯(lián)合應用甲氨蝶呤(MTX) 8～12 g/m2，異環(huán)磷酰胺(IFO)8 g/m2，阿霉素(ADM)30 mg/m2，，順鉑(DDP)100 mg/m2。術前進行2個周期的新輔助化療。

術前放療：放射治療總劑量為Dt 60～80 Gy，照射包括受侵全骨與鄰近軟組織，劑量采用二野對穿照射Dt 50 Gy，采用常規(guī)劃分Dt 2.0～2.5 Gy/t，每周5次。行第1次縮小至原發(fā)腫瘤外3 cm，加量Dt 10～20 Gy，第2次縮野至腫瘤局部再加量10～20 Gy，帶瘤的肢體再加量10～20 Gy。

1.3 療效評價 采用CT、X線及MRI檢測腫瘤的形態(tài)，骨髓瘤放/化療療效評價標準參照美國國家癌癥研究所(RECIST)實體瘤的評價標準[6]。完全緩解(CR)：病理組織完全消失；部分緩解(PR)：淋巴結遠處轉移或消失，病理組織直徑縮小≥30%；穩(wěn)定(SD)：病灶有縮小趨勢；病變進展(PD)：病理組織直徑增加20%及以上或出現(xiàn)新病灶。有效率=(CR+PR)/總病例數(shù)×100%。

1.4 觀察指標 (1)比較2組病人術后肢體及關節(jié)的活動情況[7]，包括個人對手術療效的客觀評價、假體的穩(wěn)定性、患肢的肌張力、局部疼痛及病人的自主生活能力等，合計5項，每項5分，總分25分。>18分為優(yōu)秀，13～18分為良，7～12分為中，≤6分為差。(2)比較2組病人術后1年內(nèi)手術部位的復發(fā)情況及肺部轉移情況。(3)比較2組病人不良反應的發(fā)生情況，包括肝功能受損、腎功能損害、胃腸道反應、WBC降低、PLT減少及脫發(fā)等。

2 結果

2.1 2組病人骨髓瘤放/化療的治療效果比較 觀察組52例病人中，離體滅活再植者39例，人工假體置換者8例，同種異體骨再植者5例；對照組51例病人，離體滅活再植者40例、人工假體置換者7例，同種異體骨再植者4例，2組差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。2組總有效率比較，差異具有統(tǒng)計學意義(P<0.05)，見表1。

2.2 2組術后肢體及關節(jié)情況評分比較 2組病人肢體及關節(jié)情況評估總分差異具有統(tǒng)計學意義(P<0.05)，且觀察組病人假體穩(wěn)定性優(yōu)于對照組(P<0.05)。見表2。

表1 2組療效比較(n,%)

表2 2組術后肢體及關節(jié)情況比較分)

2.3 2組病人1年內(nèi)的復發(fā)及轉移情況 與對照組相比，觀察組1年內(nèi)腫瘤轉移率顯著降低，差異具有統(tǒng)計學意義(P<0.05)；2組腫瘤復發(fā)率差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，見表3。

表3 2組1年內(nèi)的復發(fā)及轉移情況比較(n)

2.4 2組不良反應發(fā)生情況比較 2組病人不良反應發(fā)生率差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，不良反應在對癥治療后均明顯好轉。見表4。

表4 2組不良反應的發(fā)生情況比較(n)

3 討論

骨肉瘤屬于全身性疾病，可發(fā)生于長骨、顱骨及脊柱等部位，同時，骨肉瘤病人可存在多個轉移灶及微轉移灶。目前，臨床骨肉瘤的治療以系統(tǒng)性綜合治療為基本原則，新輔助化療聯(lián)合手術切除是最基本的方案之一[8-9]。隨著外科技術的發(fā)展，如瘤端骨滅活再植、人工假體置換及同種異體骨移植等技術的成熟，保肢手術逐漸替代截肢手術，病人生活質(zhì)量明顯提高。但多數(shù)病人在診治時即存在骨髓瘤微病灶，因此與傳統(tǒng)截肢手術相比，保肢手術病人的復發(fā)率及轉移率均有升高趨勢[10-11]。盡管新輔助化療能有效消滅微小病灶，仍有30%～40%的病人治療效果不佳[12]。

流行病學研究發(fā)現(xiàn)，多發(fā)性骨肉瘤病人以年輕群體為主，但近些年來60歲以上老年人的發(fā)病率亦明顯升高[13]。王倩榮等[4]對老年骨肉瘤病人的臨床特點進行回顧性分析發(fā)現(xiàn)，與年輕群體相比，老年病人骨髓瘤組織學類型分布發(fā)生明顯改變，順序依次為混合性、成骨性及溶骨性，因此老年人對治療的反應可能與年輕群體存在差異。同時，老年骨肉瘤病人因合并疾病多、手術難度大、對化療耐受性差及術后并發(fā)癥多等，治療效果及預后亦明顯差于年輕人[14]。

放射治療的主要原理是利用穿透性強的高能射線誘導腫瘤細胞的變性及壞死，從而達到治療的目的，與化療相比，放射治療更傾向于局部治療，全身性不良反應較少。盡管大量研究證明，骨肉瘤細胞對射線的敏感性較低，但腫瘤組織中部分成分對放療較為敏感[15]。鑒于老年病人混合性骨髓瘤的發(fā)生率較高，因此放療在老年病人的治療中仍具有一定的價值。本次研究將103例老年骨肉瘤病人分為2組，觀察在新輔助化療的基礎上聯(lián)合術前放療對老年骨肉瘤病人預后的改善作用。

本研究中的2組病人均采用聯(lián)合化療方案，大劑量MTX通過抑制二氫葉酸還原酶抑制S期DNA合成，從而抑制腫瘤組織的增殖；DDP及IFO作為廣譜的化療藥，能夠有效抑制DNA復制，非特性地阻斷細胞周期；ADM對RNA及DNA的合成均有較強的抑制作用，同時能直接殺滅腫瘤細胞。上述藥物聯(lián)合使用能在控制主要腫瘤灶的同時有效消滅微小病灶，降低保肢手術后病人的復發(fā)及轉移率[16-17]。

本次研究中，2組病人治療有效率均在70%以上，而觀察組治療有效率較對照組進一步提高，說明新輔助化療聯(lián)合保肢手術在老年骨肉瘤病人中亦具有顯著的治療效果，聯(lián)合術前放療能進一步提高治療的有效率。對病人術后肢體功能進行評價，2組病人肢體及關節(jié)情況評估總分差異有統(tǒng)計學意義，但觀察組病人術后假體穩(wěn)定性優(yōu)于對照組，其可能原因為聯(lián)合術前放療的病人病灶進一步縮小，故術中創(chuàng)傷更小。本次研究亦對2組病人的預后進行比較，發(fā)現(xiàn)觀察組病人1年內(nèi)的復發(fā)率及轉移率較對照組均有下降趨勢，轉移率的組間差異具有統(tǒng)計學意義，說明新輔助化療聯(lián)合術前放療能改善老年骨肉瘤病人的短期預后，但對長期預后的影響有待于進一步隨訪研究。復發(fā)及轉移多見于離體滅活再植的病人，而人工假體置換及同種異體骨移植則能明顯降低上述不良預后的發(fā)生率[18-19]。同時，本研究中的2組病人均未出現(xiàn)致死性的化療及放療相關的不良反應，且2組病人不良反應發(fā)生率的組間差異無統(tǒng)計學意義，說明新輔助化療聯(lián)合放療的安全性較為可靠。

綜上所述，新輔助化療聯(lián)合術前放療能改善老年骨肉瘤病人的預后。