補(bǔ)腎疏肝聯(lián)合芳香化酶抑制劑治療絕經(jīng)后激素受體陽性乳腺癌

朱為康 陳旻 李雁

摘要 目的：探究分析絕經(jīng)后激素受體陽性乳腺癌患者采用補(bǔ)腎疏肝中藥聯(lián)合芳香化酶抑制劑的臨床治療效果。方法：選取2019年1月至2019年12月上海市中醫(yī)醫(yī)院腫瘤科收治的絕經(jīng)后激素受體陽性乳腺癌患者86例作為研究對(duì)象，隨機(jī)分為觀察組和對(duì)照組，每組40例。其中對(duì)照組給予西藥治療，觀察組給予補(bǔ)腎疏肝中藥聯(lián)合芳香化酶抑制劑治療，觀察比較2組患者的治療總有效率、治療前后的中醫(yī)證候積分、性激素水平、骨密度水平、骨鈣素水平、骨礦物質(zhì)水平、Kupperman評(píng)分以及不良反應(yīng)發(fā)生情況。結(jié)果：治療后，觀察組患者治療總有效率、中醫(yī)癥候積分、Kupperman評(píng)分、性激素指標(biāo)、骨密度指標(biāo)與對(duì)照組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）;不良反應(yīng)發(fā)生率60.00%（24/40）較對(duì)照組90.00%（36/40）比較明顯較低（P<0.05）。結(jié)論：對(duì)絕經(jīng)后激素呈現(xiàn)受體陽性的乳腺癌患者實(shí)施補(bǔ)腎疏肝中藥與芳香化酶抑制劑聯(lián)合治療可以顯著改善患者的臨床癥狀，調(diào)節(jié)患者身體各項(xiàng)指標(biāo)與激素水平，降低藥物不良反應(yīng)，具有較高的臨床應(yīng)用價(jià)值。

關(guān)鍵詞 補(bǔ)腎疏肝;芳香化酶抑制劑;絕經(jīng);激素受體陽性;乳腺癌

Abstract Objective：To explore and analyze the clinical effect of Chinese medicine of tonifying kidney and soothing liver qi combined with aromatase inhibitor in postmenopausal hormone receptor positive adenocarcinoma patients.Methods：A total of 80 patients with postmenopausal hormone receptor positive breast cancer admitted to Department of Oncology，Shanghai Hospital of Traditional Chinese Medicine were randomly divided into an observation group and a control group with 40 cases in each group.Among them，the control group was treated with Western medicine，and the observation group was treated with Chinese medicine of tonifying kidney and soothing liver qi combined with aromatase inhibitor.The total effective rate，traditional Chinese medicine（TCM）syndrome score before and after treatment，sex hormone level，bone density level，osteocalcin level，bone mineral level，Kupperman score adverse reactions were observed and compared between the 2 groups.Results：After treatment，the total effective rate of treatment，TCM syndrome score，Kupperman score，sex hormone index and bone mineral density index of the observation group were significantly different from those of the control group（P<0.05）; the incidence of adverse reactions was 60.00%（24 / 40）lower than that of 90.00%（36 / 40）in the control group（P<0.05）.Conclusion：Chinese medicine of tonifying kidney and soothing liver qi combined with aromatase inhibitors can significantly improve the clinical symptoms of postmenopausal breast cancer patients with receptor positive hormone，regulate the body indicators and hormone levels of patients，reduce adverse drug reactions，and have high clinical application value.

Keywords Tonifying kidney and removing liver qi; Aromatase inhibitor; Menopause; Hormone receptor positive; Breast cancer

中圖分類號(hào)：R737.9 文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：A doi：10.3969/j.issn.1673-7202.2020.20.024

乳腺癌是臨床中常見的惡性腫瘤之一，其發(fā)病率與致死率位居女性惡性腫瘤首位?，F(xiàn)代醫(yī)學(xué)中乳腺癌的治療是以手術(shù)為主的綜合性治療，而內(nèi)分泌治療是乳腺癌綜合治療中常用的一種方式，通過調(diào)節(jié)患者的內(nèi)分泌，使人體血清中的雌激素呈現(xiàn)下降趨勢達(dá)到延長患者的生存期[1]，但往往藥物治療的過程中會(huì)使人的機(jī)體出現(xiàn)各種不良反應(yīng)，例如：潮熱多汗、失眠頭暈、關(guān)節(jié)疼痛等。近年來，隨著對(duì)中醫(yī)藥的深入研究，中藥方劑輔助治療惡性腫瘤已經(jīng)成為一種新型治療方式，其富含與植物雌激素相關(guān)的化學(xué)成分，能夠合并激活人體內(nèi)的雌性激素受體，成為良好的選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑[2]，那么將中藥方劑與芳香化酶抑制劑（AIs）聯(lián)合應(yīng)用到絕經(jīng)后激素受體陽性乳腺癌患者中能夠達(dá)到1+1大于2的效果呢。本文就補(bǔ)腎疏肝中藥方劑與芳香化酶抑制劑對(duì)乳腺癌患者的各項(xiàng)指標(biāo)的影響進(jìn)行深入研究，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2019年1月至2019年12月期間上海市中醫(yī)醫(yī)院腫瘤科收治的絕經(jīng)后激素受體陽性乳腺癌患者86例作為研究對(duì)象，隨機(jī)分為觀察組和對(duì)照組，每組40例。所有患者均經(jīng)病理學(xué)研究確診為乳腺癌。本次研究最終脫落6例患者，最終入組患者為80例。對(duì)照組年齡50～70歲，平均年齡（60.28±5.88）歲，絕經(jīng)時(shí)間3～17年，平均絕經(jīng)時(shí)間（10.64±2.87）年;觀察組年齡52～74歲之間，平均年齡（64.25±5.67）歲，絕經(jīng)時(shí)間4～16年，平均絕經(jīng)時(shí)間（10.52±2.61）年。一般資料經(jīng)統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），具有可比性。本研究經(jīng)過我院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)并經(jīng)患者及其家屬知情同意（倫理審批號(hào)：2016SHL-KY-09）。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn) 依據(jù)《中國乳腺癌診療規(guī)范（2018年版）》為本次研究的診斷標(biāo)準(zhǔn)。經(jīng)臨床檢查患者均有乳腺腫塊、乳頭溢液、乳頭乳暈異常、腋窩淋巴結(jié)腫大等臨床現(xiàn)象;乳腺觸診檢查均可觸到腫塊;經(jīng)乳腺X射線攝影、乳腺超聲、乳腺磁共振成像成像檢查（MRI）、計(jì)算機(jī)斷層成像（CT）等影像學(xué)檢查，最終經(jīng)組織病理學(xué)檢查確診為乳腺癌。

1.3 納入標(biāo)準(zhǔn) 1）經(jīng)病理學(xué)證實(shí)為絕經(jīng)后乳腺癌患者且符合《乳腺癌臨床實(shí)踐指南（中國版）2011版》[3];2）所有患者均完成腫瘤切除術(shù)與輔助放化療者;3）具有AIs用藥指正：處于絕經(jīng)狀態(tài)且患者雌激素受體（+）或孕激素受體（+）;4）符合腎陰虛或是腎陽虛的中醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)與《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則[4]》。

1.4 排除標(biāo)準(zhǔn) 1）合并其他惡性腫瘤;2）合并內(nèi)分泌系統(tǒng)功能性障礙者;3）合并其他心、肝、肺等重要臟器功能性障礙者;4）凝血、造血功能障礙者;5）芳香化酶抑制類藥物過敏者;6）臨床檢查證實(shí)癌細(xì)胞遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移者。

1.5 脫落與剔除標(biāo)準(zhǔn) 1）患者出現(xiàn)藥物相關(guān)的嚴(yán)重不良反應(yīng)，需要停止治療;2）治療期間，患者主動(dòng)要求終止臨床研究;3）在治療期間，未按照規(guī)定用藥，影響藥物療效判定;4）患者資料不全。

1.6 治療方法

1.6.1 常規(guī)治療方法 2組患者均給予依西美坦與碳酸鈣D3片治療，依西美坦片（浙江醫(yī)藥股份有限公司新昌制藥廠，國藥準(zhǔn)字H20020004），口服1次/d，1片/次;碳酸鈣D3片（惠氏制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字H10950029），口服1次/d，1片/次。

1.6.2 補(bǔ)腎疏肝中藥治療方法 觀察組在口服依西美坦與碳酸鈣D3片的基礎(chǔ)上，以中藥輔助治療。組方：熟地黃20 g、菟絲子15 g、紫草15 g、柴胡15 g、黨參15 g、半夏9 g、炙甘草9 g、黃芩9 g、干姜6 g、大棗9 g;隨癥加減，陰虛者：加女貞子15 g、墨旱蓮15 g;盜汗者：加珍珠母30 g、浮小麥30 g;脾虛者：加白術(shù)15 g;濕盛者：加陳皮10 g;實(shí)熱者：加知母10 g、梔子10 g;食滯者：加炒山楂10 g，炒麥芽10 g。溫水煎服，2次/d。

1.7 觀察指標(biāo) 1）將所有患者入組時(shí)與治療6個(gè)月后的臨床癥狀、雌激素檢測結(jié)果進(jìn)行觀察比較。顯效：癥狀明顯改善或消失，雌激素水平恢復(fù)癥狀。有效：癥狀明顯改善，雌激素水平有所下降但未達(dá)到正常值。無效：無變化或患者病情加重。總有效率=顯效+有效[5]。2）按照《中醫(yī)病證診斷療效標(biāo)準(zhǔn)》[5]對(duì)所有患者入組時(shí)與治療6個(gè)月出現(xiàn)的腰膝酸軟、眩暈耳鳴、五心煩熱、潮熱盜汗、口燥咽干進(jìn)行評(píng)分等癥狀態(tài)改善情況進(jìn)行評(píng)分。3）對(duì)所有患者入組時(shí)與治療6個(gè)月的性激素包括雌二醇（E2）黃體生成素（LH）、卵泡刺激素（FSH）分別進(jìn)行檢測。其中雌二醇采用酶聯(lián)免疫法檢測。4）采用全自動(dòng)骨密度檢測儀對(duì)所有患者入組時(shí)與治療6個(gè)月的腰椎骨質(zhì)密度（BMD）水平進(jìn)行檢測。5）對(duì)所有患者入組時(shí)與治療6個(gè)月后的骨鈣素（BGP）、骨礦物質(zhì)（BMC）水平進(jìn)行檢測并比較。6）Kupperman評(píng)分：依據(jù)曹澤毅主編的《中華婦產(chǎn)科學(xué)》[6]的評(píng)分方法對(duì)對(duì)所有患者入組時(shí)與治療6個(gè)月的圍絕經(jīng)期癥狀程度進(jìn)行評(píng)價(jià)。7）觀察統(tǒng)計(jì)2組患者治療過程中的不良反應(yīng)發(fā)生情況。

1.8 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 20.0統(tǒng)計(jì)軟件對(duì)研究數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，連續(xù)型變量資料用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，采用t檢驗(yàn)，無序分類資料用（%）表示，采用χ2檢驗(yàn)，以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 2組患者治療有效率比較 觀察組患者治療總有效率為52.50%，明顯高于對(duì)照組的32.50%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。見表1。

2.2 2組患者中醫(yī)證候積分比較 治療前，2組患者中醫(yī)癥候積分比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），治療后2組患者中醫(yī)癥候積分均顯著下降，但觀察組中醫(yī)癥候積分較對(duì)照組更低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。見表2。

2.3 2組患者性激素水平比較 治療后，觀察組E2較治療前比較明顯上升（P<0.05）;FSH、LH較治療前均呈現(xiàn)下降趨勢（P<0.05）。見表3。

2.4 2組患者骨密度水平比較 治療后，觀察組患者骨密度水平明顯高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。見表4。

2.5 2組患者治療前后BGP、BMC的變化情況比較 ?治療后，觀察組患者的骨鈣素水平、骨礦物質(zhì)水平均顯著高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。見表5。

2.6 2組患者Kupperman評(píng)分比較 治療前，2組Kupperman評(píng)分比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）;治療后，觀察組患者Kupperman評(píng)分明顯低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。見表6。

2.7 2組患者不良反應(yīng)發(fā)生率比較 觀察組患者不良反應(yīng)發(fā)生率為60.00%，明顯低于對(duì)照組的90.00%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。見表7。

3 討論

乳腺由皮膚、脂肪、乳腺腺體以及纖維組織構(gòu)成，眾所周知，乳腺并不是維持人體各項(xiàng)生命活動(dòng)的主要器官，但是一旦乳腺細(xì)胞發(fā)生癌變，癌細(xì)胞會(huì)呈現(xiàn)游離態(tài)散播全身，對(duì)患者造成生命危險(xiǎn)，目前乳腺癌已經(jīng)成為女性殺手之一。據(jù)世界衛(wèi)生組織調(diào)查統(tǒng)計(jì)顯示，全球每年有近200萬人被確診為乳腺癌，死于乳腺癌疾病的人群高達(dá)50萬人。換言之，平均每26秒就有一個(gè)人被確診為乳腺癌，每1分鐘就會(huì)有一名患者死于乳腺癌疾病[7]。經(jīng)過大量的臨床資料與乳腺癌流行病研究發(fā)現(xiàn)，亞洲地區(qū)女性乳腺癌患者絕大多數(shù)在40～50歲之間，其中絕經(jīng)后女性患者占據(jù)2/3[8-10]。經(jīng)研究發(fā)現(xiàn)，女性絕經(jīng)后其激素水平會(huì)出較大的波動(dòng)，可見乳腺癌與人體激素水平有著密切的關(guān)系。現(xiàn)階段，乳腺癌治療包括外科治療、化療、放療、生物治療、內(nèi)分泌治療以及中醫(yī)藥綜合治療[11]。對(duì)于絕經(jīng)后激素受體陽性乳腺癌患者給予內(nèi)分泌治療是首選方式，經(jīng)過醫(yī)學(xué)研究證實(shí)乳腺癌患者體內(nèi)的雌激素主要由芳香化酶等物質(zhì)合成，而依西美坦是近年來芳香化酶抑制劑的一線藥品，可以有效抑制患者體內(nèi)的雌激素合成。芳香化酶抑制劑能夠阻截芳構(gòu)化反應(yīng)，使芳香化酶失去活性，從而抑制雌激素的生成和雌激素在血液中的濃度，進(jìn)而達(dá)到抗腫瘤效果[12-13]。雖然芳香化酶抑制劑具有一定延緩腫瘤疾病的作用，但是不可長期使用，否則極有可能在婦科腫瘤與藥物的雙重作用下破壞患者自身骨吸收、骨形成的動(dòng)態(tài)平衡，影響患者自身免疫系統(tǒng)，進(jìn)而誘發(fā)內(nèi)分泌綜合征、骨質(zhì)疏松等多種并發(fā)癥，影響乳腺癌患者的藥物耐受性與治療依從性[14-15]。相近領(lǐng)域的臨床研究多數(shù)只針對(duì)骨密度指標(biāo)進(jìn)行分析，本次研究中將骨鈣素水平、骨礦物質(zhì)水平作為研究指標(biāo)進(jìn)行分析，是同領(lǐng)域研究中尚未出現(xiàn)的。

目前，對(duì)于乳腺癌內(nèi)分泌綜合西醫(yī)并沒有較好的處理方式，中醫(yī)發(fā)揮了其的獨(dú)特的優(yōu)勢。將中醫(yī)治療應(yīng)用于芳香化酶抑制劑治療絕經(jīng)后激素受體陽性乳腺癌患者的研究，從2009年到現(xiàn)在已有一段時(shí)間了。無論是強(qiáng)睿等[16]的加味半夏瀉心湯研究，還是陳佳靜等三黃煎劑研究均表明了中醫(yī)藥在輔助治療乳腺癌疾病中具有較高的優(yōu)勢。在我國中醫(yī)學(xué)中，認(rèn)為絕經(jīng)后激素受體陽性乳腺癌是一種本虛標(biāo)實(shí)[17]的疾病，屬“乳巖”范疇，是邪氣侵入患者體內(nèi)，引起情志不調(diào)、氣血瘀滯的癥狀。雖然乳腺癌手術(shù)可以切除病灶，藥物可以抑制病灶，但是會(huì)損耗患者經(jīng)脈與氣血，久而久之，就會(huì)傷及患者腎陰。腎乃人體先天之本，藏精氣，腎精足則腎氣足，腎精虧則腎氣衰。另外中醫(yī)中講究陰陽調(diào)和，認(rèn)為陰陽雖然是一個(gè)動(dòng)態(tài)發(fā)展的過程，但是在這個(gè)過程中維持著“陰消陽長、陰長陽消”[18]相對(duì)平衡的狀態(tài)。故以益腎疏肝、養(yǎng)陰生髓為治療之本[19]。補(bǔ)腎疏肝方劑有調(diào)節(jié)腎氣，滋陰養(yǎng)陰，溫蘊(yùn)機(jī)體，制約陽熱、固本培元之效。本次研究中觀察組額外采用補(bǔ)腎疏肝中藥方劑，組方中熟地黃可滋陰養(yǎng)腎、強(qiáng)筋健骨，菟絲子可補(bǔ)腎強(qiáng)精。多種組方藥物相輔相成，在糾正人體內(nèi)分泌系統(tǒng)紊亂現(xiàn)象的同時(shí)，又提升機(jī)體抑制破骨細(xì)胞的功能，進(jìn)而抑制患者骨吸收的情況。觀察組在芳香化酶抑制劑的基礎(chǔ)上增加補(bǔ)腎疏肝中藥，臨床有效率顯著高于對(duì)照組的常規(guī)芳香化酶抑制劑的治療方案。本研究中，觀察組的不良反應(yīng)發(fā)生率（60.00%）明顯低于對(duì)照組（90.00%）（P<0.05）。由此說明說明，補(bǔ)腎疏肝中藥聯(lián)合芳香化酶抑制劑能夠有效提升患者的臨床治療效果，平衡患者的性激素水平，緩解患者出現(xiàn)的潮熱多汗等癥狀，降低不良反應(yīng)，表明這一聯(lián)合藥物方案具有臨床可行性。

在本研究中對(duì)2組患者治療后的中醫(yī)癥候積分、Kupperman評(píng)分、性激素指標(biāo)及BMD、骨鈣素、骨礦物質(zhì)進(jìn)行了比較。結(jié)果可見，觀察組中醫(yī)癥候積分、Kupperman評(píng)分較對(duì)照組的改善更明顯，性激素指標(biāo)中E2明顯升高，F(xiàn)SH、LH明顯降低，治療后BMD、骨鈣素、骨礦物質(zhì)水平均得到顯著性改善，這一結(jié)果提示觀察組因額外服用了中藥制劑補(bǔ)腎疏肝中藥。該中藥制劑針對(duì)乳腺癌術(shù)后患者的腎陰不足可滋陰養(yǎng)腎，針對(duì)其久病以來情志不調(diào)、氣血瘀滯的癥狀可益腎疏肝，針對(duì)患者因內(nèi)分泌失衡導(dǎo)致的本虛標(biāo)實(shí)的機(jī)體進(jìn)行了陰陽調(diào)和及補(bǔ)腎強(qiáng)精以固本培元。因此觀察組患者治療后，不僅臨床癥狀得以改善，性激素相關(guān)指標(biāo)也得以糾正，且骨密度等相關(guān)的遠(yuǎn)期療效指標(biāo)的改善也優(yōu)于單用芳香化酶抑制劑治療的對(duì)照組，如上結(jié)果證實(shí)了中藥制劑在乳腺癌患者術(shù)后內(nèi)分泌綜合中西醫(yī)治療中具有積極的應(yīng)用價(jià)值。

本次研究治療中仍有部分患者治療效果不甚理想，治療過程中出現(xiàn)各種不良反應(yīng)，筆者分析，究其原因在于治療時(shí)機(jī)與患者自身體質(zhì)所影響，因此對(duì)于絕經(jīng)后受體陽性乳腺癌患者治療前應(yīng)當(dāng)充分考慮患者自身體質(zhì)，盡早治療，以免耽誤治療時(shí)機(jī)。

綜上所述，補(bǔ)腎疏肝中藥方劑聯(lián)合芳香化酶抑制劑可有效提升絕經(jīng)后激素受體陽性乳腺癌患者的治療效果，提升乳腺癌患者的生命質(zhì)量，減輕藥物的不良反應(yīng)，具有較高的醫(yī)學(xué)價(jià)值。

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（2020-07-21收稿 責(zé)任編輯：王楊）