針刺治療小兒抽動癥隨機臨床對照試驗的研究現(xiàn)狀與分析＊

劉 路，倪夕秀，田 甜，李 曉，王亞楠，趙 凌

（成都中醫(yī)藥大學(xué)針灸推拿學(xué)院 成都 610072）

小兒抽動癥是起病于兒童時期的一種慢性神經(jīng)精神障礙性疾病，又稱多發(fā)性抽動癥、多動穢語綜合征。小兒抽動癥是指以不自主的突然的多發(fā)性抽動及在抽動的同時伴有暴發(fā)性發(fā)聲和穢語為主要表現(xiàn)的抽動障礙[1]。常可伴抽鼻聲、張口咧嘴、四肢抽動等癥狀[2]，且75%以上的多發(fā)性抽動癥患兒存在強迫障礙、注意力缺陷多動障礙等共患病，嚴重影響患兒及家庭其他成員的生活質(zhì)量[3]。據(jù)統(tǒng)計[4]，抽動障礙在學(xué)齡期兒童中的患病率約為0.3%-0.9%，男性患病率高于女性，男女比例約為（2-4）:1。近年來，隨著社會的發(fā)展，兒童壓力的增大及疾病譜的演變，我國小兒抽動癥患病率呈明顯上升趨勢[5]，呈現(xiàn)出高發(fā)病率、低自愈性等特點[6-7]。本病以行為、思維障礙為主要特征，病程時間長，易反復(fù)發(fā)作，若未及時開展有效治療，嚴重影響兒童身心健康及學(xué)業(yè)[8]。由于本病初起之時，家長多不引起重視，只認為是不良習慣，無需治療。而老師認為學(xué)生頑皮，上課注意力不集中，對學(xué)生進行批評教育，使患兒心理受傷，病情加重，治療更困難[9]。本病病因尚不明確，考慮可能是神經(jīng)遞質(zhì)失調(diào)、環(huán)境、免疫、遺傳和社會心理因素等共同致病的結(jié)果[10]。目前，西醫(yī)治療存在療效有限，副作用大兩大局限性，常規(guī)藥物治療，如多巴胺受體阻滯劑、選擇性單胺能拮抗劑、中樞性α-受體激動劑、抗癲癇藥（左乙拉西坦）[11]，均存在一定的不良反應(yīng)：多巴胺受體阻滯劑易出現(xiàn)錐體外系反應(yīng)、嗜睡、認知遲鈍等癥狀而難以堅持治療，單胺能拮抗劑存在一定的安全性問題，中樞性α-受體激動劑可出現(xiàn)脈搏加速、消化道反應(yīng)及癥狀加重等現(xiàn)象，抗癲癇藥則易出現(xiàn)情緒不穩(wěn)、嗜睡、敵意等癥狀。一些研究結(jié)果顯示，患兒長期服用西藥治療效果不理想，易反復(fù)發(fā)作，副作用較多，因此，西藥的臨床應(yīng)用受限[12]，致使患兒及其家長更傾向于非藥物療法。雖然有新的療法（如免疫調(diào)節(jié)、腦刺激等）在不斷涌現(xiàn)，但這類治療仍缺乏大量臨床研究，其有效性及安全性仍待探索[13]。而針刺作為非藥物治療小兒抽動癥的手段之一，其臨床有效率及降低病情嚴重程度的有效性已得到證實，且不良反應(yīng)相對較小[14]。專家學(xué)者在結(jié)合傳統(tǒng)治療手段及經(jīng)驗的基礎(chǔ)上，采取臨床規(guī)范化研究，已證實針灸療效確切[15-17]，并且針灸具有安全、簡便、價廉、無副作用等獨特優(yōu)勢。近二十多年來，國內(nèi)針刺治療小兒抽動癥的臨床報道逐漸增多，但尚未被國際社會所認識及接受[18]。這需要有更多高質(zhì)量、多中心、大樣本的臨床隨機對照試驗來證實針刺治療小兒抽動癥的有效性與安全性，以此推廣針灸療法走向世界，得到國際社會認可。故本研究對針刺治療小兒抽動癥的臨床隨機對照試驗進行統(tǒng)計，分析其現(xiàn)狀和存在的問題，為今后開展高質(zhì)量的臨床研究提供經(jīng)驗指導(dǎo)。

1 資料與方法

1.1 資料來源

中文數(shù)據(jù)庫包括：維普網(wǎng)（VIP）、中國知網(wǎng)（CNKI）、萬方數(shù)據(jù)（WANFANG DATA）、中國生物醫(yī)學(xué)文獻數(shù)據(jù)庫（CBM），英文數(shù)據(jù)庫包括：Web of science和pub med。時間限定為2009年1月-2018年10月。

1.2 文獻納入標準

本研究的文獻納入標準：①2009 年 1 月-2018 年10 月以來涉及針刺治療小兒抽動癥的臨床研究文獻；②研究類型為隨機對照試驗；③主要干預(yù)措施為“針刺”（包括毫針、電針和針加灸），可配合其他療法（包括藥物、推拿、拔罐、耳針、頭針、眼針、梅花針、腹針和穴位埋線等）；④設(shè)有西藥對照組；⑤有明確的主穴；⑥重復(fù)發(fā)表的文獻，保留發(fā)表年限最近的一篇。

1.3 文獻排除標準

本研究的文獻排除標準：①動物實驗類研究、綜述類及Meta分析類文獻、會議論文、學(xué)位論文、經(jīng)驗總結(jié)、個案報導(dǎo)、無對照試驗或?qū)φ战M為非西藥對照的試驗；②單純使用灸法和其他療法（包括藥物、推拿、拔罐、耳針、頭針、梅花針、腹針、穴位埋線等）治療小兒抽動癥的隨機對照試驗；③研究對象合并其他疾病的隨機對照試驗。

1.4 文獻檢索策略

計算機檢索中文數(shù)據(jù)庫包括維普網(wǎng)（VIP）、中國知網(wǎng)（CNKI）、萬方數(shù)據(jù)（WANFANG DATA）、中國生物醫(yī)學(xué)文獻數(shù)據(jù)庫（CBM），以“針灸”or“針刺”or“電針”or“穴位”or“頭針”or“耳針”and“多動穢語綜合征”“小兒抽動癥”“多發(fā)性抽動癥”構(gòu)建檢索式，檢索中文數(shù)據(jù)庫。英文數(shù)據(jù)庫包括Web of science 和Pub Med，構(gòu)建檢索式：TS=(tic disorder or dic disorders or tourette syndrome or tourette’s syndrome)AND TS=(acupuncture)檢索英文數(shù)據(jù)庫。

2 結(jié)果與分析

2.1 文獻檢索結(jié)果

文獻檢索結(jié)果，如圖1所示。

2.2 針刺治療小兒抽動癥的主穴及配穴

納入的33篇文獻中，用于治療小兒抽動癥的主穴有47個。對主穴使用頻次進行統(tǒng)計，使用頻次較高腧穴自高到低，見表1。其中17 篇文獻隨癥配穴，1 篇文獻[19]隨癥配穴與辨證配穴相結(jié)合，其在隨癥配穴的同時，將氣郁化火型抽動癥患兒配行間；脾虛痰聚型抽動癥患兒配足三里、豐隆和三陰交；陰虛風動型抽動癥患兒配百會和太溪。1 篇文獻根據(jù)病變部位配穴，其余文獻均未使用配穴。

2.3 研究設(shè)計及方法學(xué)

2.3.1 樣本量大小及其估算情況

圖1 文獻檢索結(jié)果

表1 腧穴使用頻次

根據(jù)王家良編寫的《臨床流行病學(xué)》（第3 版）中大、小樣本量的建議標準，對33 篇文獻進行統(tǒng)計。其中有0 篇文獻為小樣本（例數(shù)＜30 為小樣本），24 篇為次小樣本（30≤例數(shù)＜100），占文獻總量的72.7%，9 篇為樣本適宜（100≤例數(shù)＜400 為樣本適宜），僅占文獻總量的27.3%，無大樣本量（例數(shù)≥400 為大樣本）。樣本含量估計是指應(yīng)用既有可靠的條件或數(shù)據(jù)，以科學(xué)、合理的原則估計科研試驗中所需要的最小樣本含量。

在臨床試驗中，樣本量的大小對試驗結(jié)果有著重要影響。樣本量過少可能出現(xiàn)假陰性結(jié)果，降低檢驗效能，影響結(jié)論正確性；而樣本量過大則增加臨床研究的困難，造成不必要的人力、物力的浪費。從上述統(tǒng)計結(jié)果分析，可看出近十年來針刺治療小兒抽動癥隨機臨床試驗樣本量大部分為次小樣本，而樣本量偏小的臨床試驗不能排除假陽性或假陰性的結(jié)果，以此得出的結(jié)論是不夠科學(xué)的。因此，在今后的針刺治療小兒抽動癥隨機臨床對照試驗研究中應(yīng)該進一步擴大樣本量，做更多規(guī)范化、高質(zhì)量的多中心和大樣本的研究。此外，樣本量的估算也反映了科研設(shè)計中“重復(fù)”的基本原則，充足的樣本量是保證研究質(zhì)量的前提[20]。納入的33 篇文獻中均未進行樣本量的估算。由此可見，納入的隨機臨床對照試驗均未對此重視，故在今后的研究中應(yīng)重視樣本量的估算，從而提高試驗研究的準確性和真實性。

2.3.2 人口學(xué)特征及組間均衡性

納入的33篇文獻中，均有人口學(xué)特征及組間均衡性描述，分析項目多為性別、年齡、病情和病程。其中，有5篇以表格形式列出具體分析項目。

2.3.3 診斷、納入和排除標準

33 篇文獻中，18 篇有完整的診斷、納入和排除標準，占文獻總量的54.5%。4 篇文獻未提及診斷標準；15篇參照美國《精神疾病診斷統(tǒng)計手冊》第4版（DSMIV）診斷標準，占文獻總量的45.5%；6 篇參照《中國精神病疾病分類方案與診斷標準》第3 版診斷標準；3 篇參照美國《精神疾病診斷統(tǒng)計手冊》第4 版（DSM-IV）與《中國精神病疾病分類方案與診斷標準》第3版相結(jié)合制定診斷標準；1篇參照美國《精神疾病診斷統(tǒng)計手冊》第3版（DSM-III）與《神經(jīng)病學(xué)》制定；1篇參照美國《精神疾病診斷統(tǒng)計手冊》第4版（DSM-IV）與《中國精神病疾病分類方案與診斷標準》第2版以及《中醫(yī)實用兒科學(xué)》制定；1 篇使用諸福棠《兒科學(xué)》中的診斷標準；1篇參照諸福棠《兒科學(xué)》與《中醫(yī)病證診斷療效標準》制定。

由上述統(tǒng)計結(jié)果分析可知，診斷標準、納入標準和排除標準目前存在的幾個問題：（1）有完整診斷、納入、排除標準的文獻僅占文獻總量54.5%，而臨床試驗的診斷、納入和排除標準不明確會降低試驗的準確性，無法實現(xiàn)臨床研究的重復(fù)性。（2）文獻的診斷標準多樣，無統(tǒng)一標準。僅45.5%的文獻使用最新國際標準，仍有部分文獻未采用國際標準，缺乏一個規(guī)范統(tǒng)一的診斷標準。診斷標準的多樣化直接影響研究結(jié)果，降低了此類研究的同質(zhì)性和可對比性，為臨床和科研工作者帶來不便，也不利于針灸治療本病臨床研究結(jié)果的合并分析。為了提高研究質(zhì)量，使研究結(jié)果受到更廣泛的認可，建議使用最新國際標準。

2.3.4 療效判定標準

24 篇文獻根據(jù)《耶魯抽動癥整體嚴重程度量表（YGTSS）》的減分率作為療效的判定標準，占文獻總量的72.7%，1 篇文獻采用《中醫(yī)病證診斷療效標準》，8篇文獻采用自擬療效標準。療效判定標準與臨床試驗結(jié)果密切相關(guān)。針刺治療小兒抽動癥療效判定標準大部分根據(jù)《耶魯抽動癥整體嚴重程度量表（YGTSS）》的減分率，但仍有少部分文獻使用自擬療效判定標準，而自擬療效判定標準質(zhì)量參差不齊，影響最終療效的判定，不能使試驗結(jié)果被更廣大的人群認可，降低了試驗的質(zhì)量與說服力，因此，在今后的隨機臨床對照試驗中應(yīng)多使用規(guī)范的國內(nèi)外認可標準。

2.3.5 隨機、對照、盲法

在33 篇隨機臨床對照試驗中，有19 篇文獻僅提及使用隨機方法，但未說明使用的具體隨機方法，9 篇使用隨機數(shù)字表，5 篇使用計算機隨機。其中，只有3篇詳細介紹了分配隱藏的具體步驟，分配隱藏可以防止選擇性偏倚，在今后的研究中應(yīng)該注意實施分配隱藏，防止發(fā)生選擇性偏倚。33篇文獻均使用西藥作為對照組，17篇使用氟哌啶醇，8篇使用鹽酸硫必利，3篇使用泰必利，2 篇使用維思通，1 篇使用肌酐與維生素B6，1 篇使用托吡酯與硫必利相結(jié)合，1 篇使用妥泰。33 篇文獻中，31 篇未提及盲法使用情況，占文獻總量的93.9%；1篇在結(jié)合針灸臨床研究較難實施盲法的情況下，始終貫徹盲法精神，實行研究者、操作者、數(shù)據(jù)統(tǒng)計者分離；1 篇在不能盲病人與針刺者的情況下，盲結(jié)局分析者和統(tǒng)計者。

上述盲法使用情況使得在設(shè)計、資料收集或分析階段無法避免容易出現(xiàn)的信息偏倚，影響試驗結(jié)果的真實性與可靠性。而雙盲法較單盲法而言，能保證研究結(jié)果不受醫(yī)生和患者心理因素的影響，增強試驗的科學(xué)性，由于針刺和藥物是完全不同的干預(yù)方法，所納入的部分試驗無法對受試者和研究者實施雙盲，因而影響研究質(zhì)量。

2.3.6 隨訪情況

33篇文獻中，6篇文獻設(shè)置了隨訪期，觀察針刺治療小兒抽動癥的遠期療效。同時，遠期療效也可作為試驗療法和對照療法有效性的重要對照指標，因此設(shè)定隨訪期是十分必要的。而隨訪期時間長短的設(shè)定與最終試驗結(jié)果密切相關(guān)，本研究認為，小兒抽動癥的反復(fù)發(fā)作要求臨床及科研工作者應(yīng)重視針刺治療小兒抽動癥遠期療效的研究，進一步探索針刺治療小兒抽動癥的時效性，以此優(yōu)化針刺治療小兒抽動癥的療程。

2.3.7 不良反應(yīng)及依從性報告

33 篇文獻中，18 篇未提及不良反應(yīng)，占文獻總量的54.5%。2 篇無不良反應(yīng)，13 篇提及相關(guān)不良反應(yīng)。針刺的主要不良反應(yīng)為局部出血、局部血腫、局部感染等，無嚴重器官損害和致死性不良反應(yīng)報告。對照組的不良反應(yīng)以嗜睡、乏力、頭暈、惡心為主。安全性評價在臨床試驗中十分重要，此次納入文獻中大部分忽略了其治療的安全性及相關(guān)不良反應(yīng)，這對研究成果的推廣可能會造成一定影響。其中6篇文獻報告了試驗過程中患者的依從性，僅占總文獻量的18.2%。而依從性資料的缺乏也極大地影響了文獻的真實性與可信度。

3 結(jié)果

研究結(jié)果：①對針刺治療小兒抽動癥主穴及其使用頻次進行統(tǒng)計，納入的33 篇文獻中共使用47 個主穴，使用頻次較高腧穴自高到低為：百會、風池、合谷、太沖、神門、四神聰、足三里、三陰交、內(nèi)關(guān)、太溪、印堂，其頻次分別為24次、17次、13次、13次、11次、8次、8 次、7 次、7 次、4 次和 4 次。其中 17 篇文獻使用隨癥配穴的方法，僅1 篇文獻使用隨癥配穴與辨證配穴相結(jié)合的方法，1 篇文獻根據(jù)病變部位配穴，其余文獻均未提及配穴的使用；②近十年來針刺治療小兒抽動癥隨機臨床對照試驗中，24 篇為次小樣本量，占文獻總量的72.7%，9 篇為樣本適宜，僅占文獻總量的27.3%，未見小樣本量及大樣本量文獻，且均未進行樣本量估算；③納入的33 篇文獻中均有人口學(xué)特征及組間均衡性描述，其中5 篇以表格形式展現(xiàn)；④納入文獻中，有完整診斷、納入、排除標準文獻僅占文獻總量54.5%，且文獻的診斷標準多樣，無統(tǒng)一標準。僅45.5%的文獻使用最新國際標準，仍有部分文獻未采用國際標準，缺乏一個規(guī)范統(tǒng)一的診斷標準；⑤24篇文獻根據(jù)《耶魯抽動癥整體嚴重程度量表（YGTSS）》的減分率作為療效的判定標準，占文獻總量的72.7%，有8 篇文獻使用自擬標準；⑥納入文獻中，19 篇文獻僅提及使用隨機方法，但未說明具體隨機方法，9 篇使用隨機數(shù)字表，5 篇使用計算機隨機。僅3 篇文獻詳細介紹分配隱藏的具體步驟，93.9%的文獻未提及盲法使用情況，33 篇文獻均使用西藥作為對照組，其中17 篇使用氟哌啶醇，8 篇使用鹽酸硫必利，3 篇使用泰必利，2 篇使用維思通，1 篇使用肌酐與維生素B6，1 篇使用托吡酯與硫必利相結(jié)合，1篇使用妥泰；⑦僅6 篇文獻設(shè)置隨訪期，觀察針刺治療小兒抽動癥的遠期療效；⑧納入文獻中，18 篇未提及不良反應(yīng)，占文獻總量的54.5%。2 篇無不良反應(yīng)，13 篇提及相關(guān)不良反應(yīng)。6 篇文獻報告了試驗過程中患者的依從性，僅占總文獻量的18.2%。

4 結(jié)論

針刺治療小兒抽動癥的隨機臨床對照試驗的研究設(shè)計及方法學(xué)上存在諸多問題，降低了臨床研究的準確性、真實性及可信度，難以實現(xiàn)臨床研究的重復(fù)性，影響了研究結(jié)論的科學(xué)性。本研究結(jié)合統(tǒng)計結(jié)果分析如下：（1）納入文獻中，51.5%的文獻使用隨癥加減配穴的方法，42.4%文獻未提及配穴的使用，僅1 篇使用辨證配穴的方法。僅以腧穴的作用作為配穴的依據(jù)，很容易影響研究者走上不辨證論治的道路。但辨證論治是中醫(yī)針灸的靈魂，是中醫(yī)針灸的治療原則。只有堅持辨證論治，從癥狀、辨證、立法、再到確定取穴配穴方案才能更好的發(fā)揮中醫(yī)針灸的臨床療效。在今后的隨機臨床對照試驗中，應(yīng)該在辨證論治的基礎(chǔ)上研究針刺治療小兒抽動癥的療效。這也對研究和提高針灸治療小兒抽動癥的臨床效應(yīng)有著十分重要的意義。（2）在今后的針刺治療小兒抽動癥隨機臨床對照試驗研究中應(yīng)該進一步擴大樣本量，做更多規(guī)范化、高質(zhì)量的多中心和大樣本的研究。同時，應(yīng)該重視樣本量的估算，從而提高試驗研究的準確性和真實性。（3）診斷標準的多樣化直接影響研究結(jié)果，降低了此類研究的同質(zhì)性和可對比性，為臨床和科研工作者帶來不便，也不利于針灸治療本病臨床研究結(jié)果的合并分析。為了提高研究質(zhì)量，使研究結(jié)果受到更廣泛的認可，建議使用最新國際標準。（4）自擬療效判定標準質(zhì)量參差不齊，影響最終療效的判定，不能使試驗結(jié)果被更廣大的人群認可，降低了試驗的質(zhì)量與說服力，因此，在今后的隨機臨床對照試驗中應(yīng)多使用規(guī)范的國內(nèi)外認可標準。（5）在今后的研究中應(yīng)該注意實施分配隱藏，防止發(fā)生選擇性偏倚。在針灸臨床研究較難實施盲法的情況下，應(yīng)該始終貫徹盲法精神，實行研究者、操作者、數(shù)據(jù)統(tǒng)計者三分離原則。（6）小兒抽動癥的反復(fù)發(fā)作性要求臨床及科研工作者應(yīng)重視針刺治療小兒抽動癥遠期療效的研究。（7）安全性評價在臨床試驗中十分重要，此次納入文獻中大部分忽略了其治療的安全性及相關(guān)不良反應(yīng)，這對研究成果的推廣可能會造成一定影響。而依從性資料的缺乏也極大地影響了文獻的真實性與可信度。在將來的研究中應(yīng)注意不良反應(yīng)及患者依從性資料的報告。

綜上所述，為使針刺治療小兒抽動癥的療效得到普遍認可和推廣，將來的研究可以借鑒國外同類研究，設(shè)計更為嚴謹?shù)脑囼灧桨福嚅_展多中心、前瞻性、大樣本的隨機對照試驗研究，為今后臨床治療與試驗研究提供參考。