飲酒對非酒精性脂肪性肝病的影響

牛春燕， 張 強(qiáng)， 趙向陽

1 南京市溧水區(qū)人民醫(yī)院(東南大學(xué)附屬中大醫(yī)院溧水分院)， 南京211200；2 廈門大學(xué)醫(yī)學(xué)院， 福建 廈門 361102

NAFLD已影響到全球25%的成年人，其中非酒精性脂肪性肝炎(NASH)和纖維化是肝硬化、肝細(xì)胞癌(HCC)和肝衰竭的高危因素，正在成為肝移植的主要適應(yīng)證和HCC的主要病因[1]。NAFLD定義為不存在大量飲酒(安全閾值內(nèi)的飲酒)情況下發(fā)生的肝臟脂肪變性，與酒精性肝病(ALD)的區(qū)別主要取決于飲酒量。傳統(tǒng)觀念認(rèn)為，經(jīng)常飲酒，即使在安全閾值內(nèi)的肝臟及肝外疾病進(jìn)展或患病風(fēng)險(包括惡性腫瘤)也會增加。但也有研究[2-3]認(rèn)為少-中量(即適度)飲酒可降低肝纖維化發(fā)生率和NAFLD的全因死亡率，以及代謝性疾病、心血管疾病(cardiovascular disease, CVD)和某些腫瘤的風(fēng)險。NAFLD與代謝綜合征(MetS)密切相關(guān)，后者是NAFLD發(fā)病率和病死率的最常見原因[4]，飲酒可能是MetS和肝病的惡化因素。關(guān)于飲酒對NAFLD的利與弊觀點(diǎn)一直存在爭議?？赡苡捎谘芯吭O(shè)計、研究方法、評估標(biāo)準(zhǔn)等的不一致導(dǎo)致了結(jié)果的差異。明確飲酒對NAFLD的影響，將對NAFLD的個體化治療策略制訂、改善其預(yù)后提供依據(jù)。

1 飲酒程度和量的評估

1.1 飲酒或者濫用：調(diào)查問卷評估 準(zhǔn)確的飲酒量是正確診斷NAFLD和ALD的必要前提，通常使用問卷調(diào)查。但多數(shù)研究中患者的飲酒量信息來源于患者自評或者簡單詢問，迄今公認(rèn)、能夠正確評估飲酒和飲酒量的工具較少。酒精使用障礙識別測試(alcohol use disorder identification test，AUDIT)[5]包含10項內(nèi)容，可識別近期有無飲酒或依賴，但用時過長；AUDIT的簡化版(AUDIT-C)僅有3個問題，對酗酒和依賴的判斷有很好的特異性，但對中度飲酒的診斷有效性尚未肯定；另一個單一問題問卷[過去1年中，你有多少次一天之內(nèi)飲用5份標(biāo)準(zhǔn)酒(男性)/4份標(biāo)準(zhǔn)酒(女性)或更多的酒？][6](1份標(biāo)準(zhǔn)酒以下簡稱1份酒)可用于確定在初級保健中危險飲酒的個人，但仍然不能明確酗酒和酒精性肝硬化的風(fēng)險，而且終生飲酒量的計算仍不精確。

1.2 飲酒量的確定

1.2.1 標(biāo)準(zhǔn)飲酒量的確定 大型流行病學(xué)調(diào)查發(fā)現(xiàn)病死率與飲酒呈“J”形曲線關(guān)系，在反轉(zhuǎn)點(diǎn)(戒酒者與飲酒者病死率相等之點(diǎn))女性和男性平均飲酒量分別為25～30 g/d和40 g/d[7]。1份酒定義為5盎司(oz)紅酒、3 oz加強(qiáng)葡萄酒(酒精含量15%～22%)、12 oz啤酒或1.5 oz蒸餾型飲料(白酒)/烈性酒，每份酒含酒精12～14 g。美國定義1份標(biāo)準(zhǔn)酒為14 g或18 ml或0.6 oz純酒精飲料[8](圖1)。另外一種方式以10 g/單位酒精的倍數(shù)計算，即一個單位相當(dāng)于10 g酒精，據(jù)此歐洲和美國肝病學(xué)會(EASL、 AASLD)指南推薦安全飲酒量閾值為女性<20 g/d、男性<30 g/d[9]，或女性/男性分別為14/21單位/周(美國標(biāo)準(zhǔn))，女性/男性分別為2/3單位/d(歐洲標(biāo)準(zhǔn))。亞太肝病學(xué)會(APASL )指南定義男性飲酒<20 g/d、女性<10 g/d為“安全”。大部分臨床試驗(yàn)以上述cut-off值區(qū)分ALD和NAFLD，而且以成人為研究對象，但并未考慮到酗酒的有害影響，特別是對年輕人及老年人長期飲酒的累積影響。

圖1 標(biāo)準(zhǔn)飲品及其相應(yīng)酒精含量的描述和定義

1.2.2 不同飲酒量/程度的定義 Yamada等[10]定義輕度飲酒為飲酒≤20 g/d。Suzuki等[11]定義為：不飲酒/微量飲酒(<70 g/周)，少量/輕度飲酒(≥70及<140 g/周)，適度飲酒(≥140及<280 g/周)，過量飲酒(≥280 g/周)。Gunji等[12]定義為：輕度飲酒40～140 g/周，中度飲酒140～280 g/周。Dunn等[13]定義少量飲酒為平均1份酒/d，適度飲酒為男性<20 g酒精/d，女性<10 g/d。Hajifathalian等[14]定義少量飲酒為平均每天攝入0.5～1.5份酒(7～21 g/d)。美國國家酗酒研究所認(rèn)為，女性飲酒超過7份/d有害，但飲用兩份酒(含20 g酒精)的女性仍然屬于NAFLD范疇(<140 g/周)。

美國國家健康與營養(yǎng)檢查調(diào)查[15]定義大量/過量飲酒為男性>3份酒/d、女性>2份酒/d(1份酒=12 oz 啤酒或1杯5 oz葡萄酒或1.5 oz 烈性酒)。AASLD發(fā)布的NAFLD診斷和管理指南建議：疑似NAFLD患者大量飲酒標(biāo)準(zhǔn)是男性持續(xù)或最近每周飲酒>21標(biāo)準(zhǔn)單位，女性每周飲酒>14標(biāo)準(zhǔn)單位[16]。暴飲定義為：每周在約2 h內(nèi)男性飲用≥5份酒、女性≥4份酒，血液中酒精濃度≥0.08%[8]。WHO(2018)定義[17]，間歇性重度飲酒或暴飲特指在過去的1個月內(nèi)在一個場合中飲入≥60 g酒精。由此可見，迄今對飲酒量和飲酒程度的定義缺乏統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)。

2 輕度-適度飲酒對NAFLD的保護(hù)作用

2.1 輕度-適度飲酒對NAFLD保護(hù)作用的研究 已有多項研究[11,18]發(fā)現(xiàn)輕-中度飲酒對肝臟酶學(xué)和組織學(xué)、MetS和胰島素抵抗(IR)、NASH和纖維化發(fā)生與進(jìn)展具有改善作用，以及降低心血管不良預(yù)后的風(fēng)險。Dunn等[13]認(rèn)為相對于終生戒酒者，少量飲酒可降低NAFLD患病率及NASH發(fā)生率，每天一杯葡萄酒對有CVD和NAFLD風(fēng)險的患者具有保護(hù)作用。與不飲酒者比較，NAFLD患者肝纖維化風(fēng)險降低44%，肝細(xì)胞氣球樣變減輕34%，因此飲酒<70 g/周與晚期肝纖維化風(fēng)險顯著降低可能相關(guān)[19]。病理組織學(xué)研究[20]發(fā)現(xiàn)，與不飲酒者相比，低度飲酒(≤2份酒/d)與脂肪變性和肝酶水平的改善、NASH的減輕有關(guān)。每天1.5份酒(7～21 g酒精)可顯著降低NAFLD患者的全因死亡率(調(diào)整年齡、吸煙因素后，男性、女性及老年人死亡風(fēng)險分別降低36%、60%及57%；年輕患者死亡風(fēng)險未顯示明顯降低)，低纖維化風(fēng)險的NAFLD患者少量飲酒對全因死亡率具有顯著保護(hù)作用，減少心血管事件、MetS和IR的發(fā)生；而飲用≥1.5份酒/d(≥21 g酒精/d)則與病死率增加明顯相關(guān)[14]。一項平均隨訪時間為18年的前瞻性研究[21]證實(shí)，飲酒<70 g/周可降低NAFLD患者的肝纖維化程度，患肥胖癥(BMI>30 kg/m2)和糖尿病等共病的概率明顯低于終生戒酒者。地中海飲食及國際指南針對NAFLD及MetS推薦有限的飲酒(低-中度)[16,22]，葡萄酒/紅酒是地中海飲食中的經(jīng)典組分之一，酒精含量10%～13%，地中海飲食中適度/無過量飲酒與全因死亡率呈負(fù)相關(guān)[23]。

2.2 飲酒對肝臟保護(hù)作用的可能機(jī)制 有研究發(fā)現(xiàn)少量/輕度飲酒(定義為≤20 g/d)可升高脂聯(lián)素水平、改善脂質(zhì)代謝、增強(qiáng)胰島素敏感性[24]，并減輕肝纖維化和肝細(xì)胞損傷[10]，顯著增加凝血酶原時間活性、降低透明質(zhì)酸和Ⅲ型前膠原N肽活性。適度飲用發(fā)酵酒精飲料如啤酒，可通過與脂聯(lián)素受體1表達(dá)相關(guān)的機(jī)制減輕飲食誘導(dǎo)的小鼠NAFLD[25]。肝巨噬細(xì)胞被Toll樣受體4(TLR4)信號通路激活，以及繼之的炎性因子增加是NASH的重要發(fā)病機(jī)制，少量飲酒(≤20 g/d)的NAFLD患者CD14表達(dá)顯著降低， TLR4和STAT3表達(dá)也下降，與大量飲酒(>60 g/d)相比，少量飲酒可能不足以增加腸源性脂多糖(LPS)水平[10]。酒精還可通過抑制免疫反應(yīng)控制NASH的活動性，機(jī)制為減少LPS誘導(dǎo)的NF-κB啟動子活性，從而減少下游TNFα、IL-6和IL-1β的產(chǎn)生，另外飲酒還可使巨噬細(xì)胞的M1表型轉(zhuǎn)變?yōu)镸2，有助于進(jìn)一步緩解炎癥狀態(tài)[26]。少量-適度飲酒還可能有效抑制巨噬細(xì)胞來源的促炎細(xì)胞因子、降低炎性因子水平[27]，延緩NASH進(jìn)展。葡萄和葡萄酒中的多酚類物質(zhì)具有很強(qiáng)的抗氧化性和清除超氧化物能力、抗炎以及潛在抗癌作用[28]；可升高高密度脂蛋白膽固醇、保護(hù)內(nèi)皮細(xì)胞免受脂質(zhì)過氧化損傷[3]；還可減輕氧化應(yīng)激、調(diào)節(jié)內(nèi)皮一氧化氮合酶和脂質(zhì)修飾。多酚類中的白藜蘆醇可在體外抑制NF-κB的活性。一項最新動物研究[29]發(fā)現(xiàn)，適度慢性酒精攝入可通過多種機(jī)制緩解小鼠NAFLD，包括產(chǎn)生無毒脂質(zhì)，降低纖維化和促炎基因表達(dá)，恢復(fù)線粒體功能以及可能刺激蛋白酶體活性，顯示了對高脂飲食小鼠NAFLD的保護(hù)作用。

3 飲酒對肝臟的危害作用

3.1 飲酒對肝臟危害作用的研究證據(jù) 一項隊列研究[30]發(fā)現(xiàn)，即使飲酒量較低也會增加脂肪肝患者晚期肝病和HCC的風(fēng)險，低(0～9 g/d)至適度飲酒(男性10～30 g/d，女性10～20 g/d)可降低病死率和CVD風(fēng)險，但僅限于不吸煙者。重度不定期飲酒(男性>60 g/d、女性>48 g/d但<140 g/周)與肝纖維化進(jìn)展強(qiáng)烈相關(guān)[31]。大量飲酒及暴飲對NAFLD無保護(hù)作用[21]。適度飲酒的NAFLD成人非侵入性纖維化標(biāo)志物升高，提示可能促進(jìn)NAFLD纖維化的發(fā)生，而纖維化是NAFLD未來肝病相關(guān)發(fā)病率和總病死率的最佳預(yù)測因素[32]。瑞典一項研究[33]顯示，每周飲用最多13份酒與組織學(xué)低纖維化分期相關(guān)，然而血液中磷脂酰乙醇(一種反映飲酒的標(biāo)志物)水平升高與高纖維化分期相關(guān)，提示酒精性肝損傷的劑量效應(yīng)。有研究[34]顯示，輕度(1～9.9 g/d)或中度(男性10～29.9 g/d，女性10～19.9 g/d)飲酒對脂肪性肝病不同階段(如是否存在晚期纖維化)的進(jìn)展具有不同影響，對肥胖者影響更強(qiáng)，也證明了酒精性肝損傷的劑量效應(yīng)、酒精與代謝紊亂的協(xié)同作用，而且飲酒對肝臟保護(hù)抑或損傷作用與肝病所處不同病理階段有關(guān)。純酒精可產(chǎn)生大約7.1 kcal/g的熱量，過量飲酒和/或ALD與肥胖相關(guān)的代謝異常共存比例和患病率正在逐漸增加，且二者存在相互及協(xié)同作用[35]，加重了代謝性因素對肝臟的損傷，促進(jìn)HCC的發(fā)生；飲酒>10 g/d會以劑量依賴方式增加晚期肝病的風(fēng)險，而與混雜因素?zé)o關(guān)；每天1份非葡萄酒飲料或2份葡萄酒將使晚期肝病的風(fēng)險加倍。少量飲酒與不飲酒者相比，NAFLD患者進(jìn)展為HCC的風(fēng)險顯著升高[36]。意大利一項對45 553名健康成年人中位隨訪14年的癌癥與營養(yǎng)前瞻性調(diào)查[37]中，出現(xiàn)了154例直腸癌，認(rèn)為吸煙和飲酒是直腸癌的兩個獨(dú)立危險因素。弗雷明翰心臟研究中心的橫斷面研究[38]，在排除大量飲酒、對比飲酒方式后顯示，飲酒仍然是NAFLD的危險因素。

3.2 酒精導(dǎo)致肝損傷的機(jī)制 酒精性肝細(xì)胞脂肪變、炎癥和死亡可誘導(dǎo)釋放損傷相關(guān)分子模式如線粒體DNA和高遷移率族蛋白B1，腸道細(xì)菌過長、腸黏膜屏障受損和菌群失調(diào)導(dǎo)致病原相關(guān)分子模式升高，如LPS和細(xì)菌DNA，被TLR4感知后激活內(nèi)在免疫，誘導(dǎo)炎性細(xì)胞因子釋放，激活Kupffer細(xì)胞和中性粒細(xì)胞，放大肝臟微環(huán)境中的炎癥。同步的活性氧簇(ROS)激活適應(yīng)性免疫導(dǎo)致蛋白加合物產(chǎn)生和細(xì)菌抗原易位增加。酒精直接誘導(dǎo)肝細(xì)胞產(chǎn)生趨化因子，通過NF-κB介導(dǎo)的轉(zhuǎn)錄刺激LPS觸發(fā)Kupffer細(xì)胞產(chǎn)生TNF，microRNA表達(dá)增加，引起臨床病理綜合征[39]。慢性飲酒可通過細(xì)胞色素 P4502E1介導(dǎo)而影響乙醇氧化。乙醛具有高毒和致癌性，結(jié)合于蛋白后導(dǎo)致細(xì)胞器結(jié)構(gòu)和功能改變，誘導(dǎo)新的抗原產(chǎn)生，通過呼吸鏈ROS減少ATP產(chǎn)生，降低乙醛脫氫酶活性。酒精誘導(dǎo)的肝臟表觀遺傳改變可導(dǎo)致肝細(xì)胞和免疫細(xì)胞功能失調(diào)和氧化應(yīng)激。酒精可誘導(dǎo)肝細(xì)胞凋亡，機(jī)制包括線粒體(內(nèi)源性)凋亡途徑的激活、caspase依賴性和非依賴性凋亡途徑的激活和內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激[40]。

4 研究中尚需優(yōu)化的問題

飲酒對NAFLD影響的研究結(jié)論不同，可能與研究設(shè)計、研究方法不同，以及飲酒信息等缺乏統(tǒng)一量化標(biāo)準(zhǔn)等有關(guān)，將來需要有更加確鑿的、均質(zhì)化的結(jié)果以進(jìn)一步證實(shí)飲酒與NAFLD的關(guān)系，具體如下：(1)大部分研究屬于橫斷面、回顧性研究，研究對象以成人為主，以非侵入性方法診斷和評估NAFLD的嚴(yán)重程度，需要設(shè)計更加合理、基于肝病理組織學(xué)依據(jù)的大樣本、基礎(chǔ)研究[32,41]及隨機(jī)對照研究。(2)飲酒呈保護(hù)作用及負(fù)性效應(yīng)的一些研究未區(qū)分飲酒量及終生還是當(dāng)前戒酒，或者是僅對已處于NASH狀態(tài)或晚期纖維化患者進(jìn)行研究，缺乏飲酒的類型、模式、頻度以及性別、年齡、遺傳背景、個體對酒精的易感性、疾病所處階段分層。(3)NAFLD的診斷很大程度依賴于準(zhǔn)確的飲酒史，而目前研究中所定義的飲酒量仍較粗略。雖然AASLD指南建議NAFLD患者不應(yīng)大量飲酒[16]，但目前除了完全戒酒，尚無關(guān)于如何就飲酒向患者提供最佳建議的指南，對于不同程度飲酒量缺乏統(tǒng)一量化定義，以及飲酒的評估工具。(4)與不飲酒者比較，適度飲酒的NAFLD患者主要為男性、當(dāng)前吸煙、更多鍛煉、ALT水平升高、更低的BMI和糖尿病風(fēng)險者[14]。其他可能夸大適度飲酒對NAFLD保護(hù)作用的因素包括社會經(jīng)濟(jì)地位和受教育程度較高以及更好的飲食模式和整體健康狀況。共存的代謝紊亂和性別作為混雜因素不僅會影響飲酒模式，還會影響肝纖維化的嚴(yán)重程度，并混淆適度飲酒的任何假定保護(hù)作用[42]。

5 結(jié)論

當(dāng)前關(guān)于飲酒對NAFLD的利弊影響觀點(diǎn)存異，較為明確的是，酒精以劑量依賴性方式產(chǎn)生肝損傷，大量飲酒無益于NAFLD，少-適度飲酒對NAFLD具有保護(hù)作用但尚需進(jìn)一步證實(shí)。前文所述的混雜因素及多種因素致使NAFLD患者之間具有迥然不同的個體化特征。需要強(qiáng)調(diào)的是，少量-適度飲酒應(yīng)視為一種在NAFLD治療中對其他干預(yù)措施的補(bǔ)充而不是替代方法，這與地中海飲食原則的出發(fā)點(diǎn)一致。因此研究重點(diǎn)應(yīng)該關(guān)注個性化的風(fēng)險評估，而不是依賴于對飲酒量和性別的粗略分類來關(guān)注NAFLD患者的病死率，特別是飲酒量、持續(xù)時間、頻度、類型和模式應(yīng)與基線時的肝臟形態(tài)、功能、病理學(xué)特征，肝損傷的嚴(yán)重程度，以及個體胖瘦、對酒精的易感性、伴隨NAFLD的各種危險因素相結(jié)合，作出飲酒的利害影響結(jié)論。

作者貢獻(xiàn)聲明：牛春燕負(fù)責(zé)課題設(shè)計，資料分析，撰寫論文；張強(qiáng)負(fù)責(zé)收集和整理數(shù)據(jù)；趙向陽負(fù)責(zé)分析數(shù)據(jù)和核對信息。