焦慮與非酒精性脂肪性肝病的關系

余 荻， 楊旭瑤， 趙錦涵， 釧莉雪， 常 江

昆明醫(yī)科大學第二附屬醫(yī)院 消化內科， 昆明 650101

非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)是涵蓋非酒精性單純性脂肪肝、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)及進展期纖維化、肝硬化、肝癌的一組疾病譜。近年來，NAFLD患病率不斷攀升。一項薈萃分析[1]報道了亞洲NAFLD的患病率為29.62%，且隨時間推移顯著增加(1999年-2005年為25.28%，2006年-2011年為28.46%，2012年-2017年為33.90%)。另一篇針對中國人群的系統(tǒng)綜述[2]表明中國NAFLD的患病率為29.2%，NAFLD正逐漸成為我國慢性肝病的主要原因之一。隨著生物-心理-社會醫(yī)學模式的推進，少數學者開始關注心理因素對NAFLD的致病作用。研究[3-5]表明，焦慮可能是一種與NAFLD相關的情緒因素。本文就焦慮與NAFLD的相關性及其共有影響因素進行綜述，以便為NAFLD的預防及治療找到新的研究方向。

1 焦慮與NAFLD

目前，涉及焦慮與NAFLD的研究較少。陶葉婷等[3]調查了NAFLD人群的情緒狀況后發(fā)現，與健康人群相比，NAFLD組輕度及以上焦慮占比明顯較高。Elwing等[4]對NASH患者進行心理評估后發(fā)現，NASH組廣泛性焦慮障礙的終身患病率顯著高于對照組，且相較無精神障礙的NASH患者，伴有廣泛性焦慮障礙的NASH患者更易進展為嚴重的肝纖維化。一項納入567例NAFLD患者的橫斷面研究[5]顯示焦慮評分與肝小葉炎癥及門靜脈區(qū)纖維化程度相關。焦慮致NAFLD的機制可能與其慢性應激狀態(tài)下炎癥和脂肪分解的增強有關。研究[6]發(fā)現慢性應激使小鼠內臟脂肪中炎癥因子水平(IL-6、IL-1β等)明顯升高，循環(huán)游離脂肪酸(free fatty acid，FFA)含量上升；同時，肝內TG、TC顯著增高，脂質沉積明顯。Corona-Pérez等[7]證實慢性應激使中性粒細胞及肥大細胞增多并導致肝臟輕度纖維化。這提示焦慮所致慢性應激可能誘導脂肪組織產生炎癥并增強外周脂肪分解，從而增加FFA入肝造成肝脂肪變性。上述研究表明，焦慮與NAFLD的炎癥、脂質浸潤及纖維化可能存在一定聯系，但其相互作用的具體機制仍不明確。

2 焦慮與NAFLD的共同影響因素

2.1 肥胖 肥胖是全球主要的公共衛(wèi)生問題之一，對人的軀體、情緒產生持久影響。目前，肥胖與NAFLD之間的聯系已得到大量證實。一項橫斷面研究[8]顯示，高腰圍、內臟脂肪和BMI是NAFLD的主要危險因素之一。此外，腹型肥胖已被證實有助于胰島素抵抗(insulin resistance，IR)的發(fā)生[9]，而IR正是NAFLD發(fā)病的中心環(huán)節(jié)。然而，新的證據表明，肥胖還與焦慮等精神疾病的風險增加有關[10]。肥胖人群焦慮的發(fā)生不僅與其對自我身材不滿而致的恥辱感、低自尊狀態(tài)和由此引發(fā)的心理壓力有關，也與肥胖派生的慢性炎癥和代謝紊亂有關[11]。Alonso-Caraballo等[12]發(fā)現肥胖的發(fā)展會導致焦慮樣行為，該行為與肥胖的易感性和代謝紊亂有關。Capuron等[13]對肥胖女性的調查表明BMI與炎癥程度呈正相關，控制體質量能降低炎癥反應和焦慮評分。肥胖可能通過神經免疫機制誘導中樞炎癥從而引發(fā)焦慮。因為，研究表明高脂飲食使小鼠中樞伏隔核區(qū)TNFα、IL-6等炎癥因子的表達增加并產生焦慮樣行為[14]，而腦內注射TNFα阻斷劑(依那西普)能改善焦慮樣行為[15]。同時，肥胖導致的代謝紊亂可能干擾大腦對情緒及行為的調控。Liu等[16]證實腦內注射脂聯素具有抗抑郁作用。Guo等[17]發(fā)現脂聯素的缺乏伴有社交行為的回避。而脂聯素水平與腰圍、BMI呈負相關[18]。由此可見，焦慮與NAFLD可能分別為肥胖所致全身代謝紊亂的情緒反應及肝臟表現。因肥胖產生的一系列代謝紊亂包括中樞及外周的代謝紊亂通過不同的方式分別作用于大腦及肝臟，從而誘發(fā)焦慮和NAFLD。

2.2 腸道菌群 由于飲食、遺傳、環(huán)境等因素的差異，不同人群的腸道菌群具有多樣性和個體特征，但目前認為腸道可能存在一個人類共有核心微生物群，其在NAFLD的發(fā)生發(fā)展中起關鍵作用。針對NAFLD人群腸道菌群的調查顯示，該人群腸道中Firmicute豐度下降，而Bacteroidetes豐度增加[19]。同時，研究[20]發(fā)現NASH患者的Bacteroidetes與Firmicute的比值明顯高于健康人群，菌群失調在NAFLD進展中的作用不容忽視。腸道菌群對NAFLD的致病作用可能是通過腸-肝軸介導脂質代謝、炎癥反應和IR實現的。Yamada等[21]發(fā)現高脂飲食導致肝脂肪變性和炎性細胞浸潤，但抗生素處理的高脂飲食小鼠則不能觀察到此變化。同樣，Matsushita等[22]觀察到只有脂多糖(LPS)灌胃的高熱量飲食小鼠會發(fā)生NASH。因此，腸道菌群對NAFLD的作用與其促進肝臟脂肪浸潤和炎癥反應有關。同時，腸道菌群失調可能影響胰島素的敏感性從而誘導NAFLD的發(fā)生。一項動物實驗[23]證實抗生素使用與IR的發(fā)生有關。由此說明，腸道菌群是NAFLD致病的關鍵調節(jié)因子之一。

隨著腸道菌群的深入研究，人們發(fā)現其不僅在軀體疾病中發(fā)揮重要作用，同樣也通過腦-腸軸對焦慮等精神疾病產生影響。廣泛性焦慮障礙人群存在與NAFLD人群相似的腸道菌群改變，即Firmicute豐度減少而Bacteroidetes豐度增加[24]。Soto等[14]將焦慮小鼠的糞便移植給無菌小鼠后，無菌小鼠表現出焦慮樣行為，這表明腸道菌群與焦慮的發(fā)生有關。腸道菌群可能借助免疫途徑誘導中樞炎癥來影響大腦對行為的調控。研究[25]顯示應激會抑制大腦和結腸內緊密連接蛋白的表達并增強結腸和海馬體中的炎癥反應。此外，有研究[26]證實LPS灌胃使小鼠的焦慮樣行為明顯增加，敲除Toll樣受體4基因后則不能觀察到此現象。Luo 等[27]則發(fā)現LPS灌胃的正常小鼠基礎血清皮質醇水平降低，采取同樣操作的無菌小鼠卻沒有變化。由此可猜測，慢性應激可能通過誘導腸道菌群失調，增加腸道通透性，破壞血腦屏障來加速LPS進入循環(huán)及大腦，激活Toll樣受體4引發(fā)神經炎癥并干擾下丘腦-垂體-腎上腺軸的功能從而導致焦慮的發(fā)生。

總而言之，腸道菌群通過腸-肝軸及腦-腸軸參與了焦慮及NAFLD的發(fā)生。焦慮人群存在與NAFLD類似的腸道菌群改變，且焦慮所致慢性應激能夠影響腸黏膜屏障的通透性，因而焦慮可能促進腸道菌群失調對NAFLD的作用。

2.3 睡眠 現代社會的快速發(fā)展使得社會競爭日趨激烈，睡眠缺乏及睡眠質量差等睡眠問題已成為人們的普遍困擾，嚴重影響生活質量。焦慮與失眠的嚴重程度存在相關性[28]，研究[29]表明當睡眠質量較差時個體容易出現焦慮癥狀。一項橫斷面調查[30]顯示患有焦慮的老年人更有每晚服用安眠藥的可能。睡眠問題與焦慮狀態(tài)存在交互作用，睡眠缺乏可能通過誘導中樞炎癥介導焦慮行為的產生。Zhang等[31]發(fā)現急性睡眠剝奪使海馬體中TNFα水平升高并導致焦慮樣行為。Harkness等[32]發(fā)現睡眠剝奪會增加前額葉皮質小蛋白神經元細胞的氧化應激。另外，焦慮造成的壓力暴露會影響睡眠。Zhai等[29]發(fā)現心理幸福感低，較高水平的負面心理如焦慮與睡眠質量差有關。

睡眠問題，作為一種影響健康的生活習慣，同樣被認為可能與NAFLD有關。一項薈萃分析[33]顯示失眠使NAFLD的患病風險增加。另一項納入了12 306例的回顧性研究[34]提示睡眠時間短于5 h是NAFLD的危險因素。睡眠問題對NAFLD的作用與肥胖和IR的發(fā)生有關。Marin-Alejandre等[35]發(fā)現肥胖NAFLD患者大多存在睡眠不足及睡眠質量差的問題。一項針對兒童和青少年的調查[36]顯示睡眠時間短會增加肥胖的風險。此外，對健康中青年人群連續(xù)限制睡眠1周(5 h/晚)能顯著降低其胰島素的敏感性[37]。總之，較短睡眠時間有助于NAFLD的發(fā)生。然而，較長的睡眠時間并非就對NAFLD產生有利影響。一項針對健康人群長達5年的隨訪調查顯示夜間睡眠時間過長人群(>8 h)NAFLD的患病率更高[38]。同樣，白天睡眠時間過長與IR也存在相關性[39]。在我國，午睡是一種常見的生活習慣，因此，午睡與NAFLD的聯系亦受到關注。Qu等[40]發(fā)現半小時以上的午睡時間與NAFLD呈劑量依賴關系，且循環(huán)IL-6水平隨著午睡時間的延長而增高，這表明炎癥可能是午睡與NAFLD的相關性中介。

以上表明，焦慮可能通過影響睡眠來誘發(fā)NAFLD。焦慮導致的夜間睡眠障礙及白天倦怠感增加使日間嗜睡行為增加而活動量下降，增加了肥胖的風險。焦慮干擾睡眠造成全身慢性炎癥狀態(tài)，而肝臟作為血供豐富的物質代謝器官必然受到波及。

3 焦慮致NAFLD的可能機制

綜上所述，焦慮可能為NAFLD致病的危險因素，而肥胖、睡眠及腸道菌群可能于其中起輔助作用。如圖1所示，焦慮可能通過干擾睡眠并誘導全身慢性炎癥來影響NAFLD。首先，焦慮所致的睡眠障礙導致白天嗜睡行為增加，體力活動量下降；并且，晚睡或熬夜也增加了夜間進食的可能性。因此，肥胖的風險隨之增加。其次，焦慮誘導的全身慢性炎癥使得外周脂肪分解增強，而肥胖不僅誘導IR的發(fā)生，而且會反過來加重焦慮及炎癥的程度并為焦慮誘導的外周脂肪分解提供大量原料，從而使得血清FFA含量增加并入肝超過了肝臟處理脂肪的能力，進而加重了肝脂肪變性和細胞損傷。此外，因焦慮而產生的慢性應激狀態(tài)破壞了腸道黏膜屏障的完整性，腸道菌群紊亂使得LPS大量進入血液循環(huán)通過肝-腸軸誘導肝臟炎癥，進一步加重了NAFLD。

圖1 焦慮與NAFLD的相互作用

4 小結

現代醫(yī)學觀念中，疾病被視為一種人類自身軀體的異常狀態(tài)，精神與疾病被區(qū)別對待，加之疾病的表現被量化為客觀的數據，使得醫(yī)生更為關注軀體和疾病的外在表現及其背后的病理機制，而忽視了疾病外在表現下心理、社會及經濟因素對疾病的影響。但生物科學并不能解決臨床實踐中面臨的所有問題。疾病的發(fā)生發(fā)展遠不止微觀中的細胞、組織、器官的變化，社會經濟因素及其衍生的心理因素也參與其中。因此除了生物屬性，也應當重視人的社會屬性，關注心理與社會經濟因素對疾病的作用，而非將患者的軀體健康與精神健康割裂，這不利于疾病的診治。就焦慮與NAFLD而言，對NAFLD患者進行心理干預不僅有助于杜絕NAFLD的發(fā)生發(fā)展，而且也有助于患者修正不良行為習慣，建立并維持良好的生活方式，如規(guī)律而充足的睡眠，這便于NAFLD的管理與治療?？傊?，只有軀體和心理的雙重健康才能保證人真正意義上的健康，即軀體、心理、社會適應健康的統(tǒng)一。

作者貢獻聲明：余荻負責撰寫論文；楊旭瑤、趙錦涵、釧莉雪等參與修改論文；常江負責指導撰寫文章并最后定稿。