48例妊娠合并肝硬化患者的臨床分析

曹敏愷， 江紅秀， 丁 祎， 周冠倫， 陳 超， 韓國(guó)榮

南京中醫(yī)藥大學(xué)附屬南京醫(yī)院， 南京市第二醫(yī)院 婦產(chǎn)科， 南京 210003

妊娠合并肝硬化臨床上雖不多見，但過去10年妊娠合并肝硬化患者增加了一倍，育齡婦女中肝硬化的發(fā)病率約為45/10萬[1]。肝硬化患者代償期癥狀常不典型，而失代償期可出現(xiàn)消化道出血、肝性腦病、繼發(fā)感染等嚴(yán)重并發(fā)癥，導(dǎo)致孕產(chǎn)婦及圍產(chǎn)兒死亡。本文回顧性分析了2012年8月-2019年8月南京中醫(yī)藥大學(xué)附屬南京醫(yī)院收治的48例妊娠合并肝硬化患者的臨床資料，對(duì)合并肝硬化患者終止妊娠的時(shí)機(jī)及分娩方式做初步探討。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象 回顧性分析2012年8月-2019年8月在南京中醫(yī)藥大學(xué)附屬南京醫(yī)院分娩的妊娠合并肝硬化患者44例(其中4例患者經(jīng)歷了2次分娩，共涉及48例妊娠)的臨床資料。所有患者的診斷均符合中華醫(yī)學(xué)會(huì)肝病學(xué)分會(huì)發(fā)布的《肝硬化診治指南》[2]中關(guān)于肝硬化的診斷標(biāo)準(zhǔn)。妊娠期首次肝硬化診斷則根據(jù)實(shí)驗(yàn)室檢查指標(biāo)及B超檢查結(jié)果。根據(jù)肝硬化是否合并門靜脈高壓相關(guān)并發(fā)癥(如腹水、食管胃靜脈曲張破裂出血、膿毒癥、肝性腦病、肝腎綜合征等)和/或肝功能減退，將48例妊娠合并肝硬化患者分為代償期組(n=41)及失代償期組(n=7)。

1.2 臨床觀察指標(biāo) 所有孕產(chǎn)婦均檢測(cè)了腹部B超、肝炎標(biāo)志物、血常規(guī)、肝腎功能、電解質(zhì)、凝血功能。乙型肝炎表面抗原陽(yáng)性者檢測(cè)HBV DNA，肝炎標(biāo)志物陰性者檢測(cè)自身免疫性抗體、銅藍(lán)蛋白等。孕產(chǎn)婦相關(guān)產(chǎn)時(shí)并發(fā)癥及妊娠合并癥，包括產(chǎn)后出血、食管胃靜脈曲張破裂、肝性腦病、腹腔感染、妊娠期高血壓疾病、妊娠期糖尿病、胎盤早剝等。圍產(chǎn)兒并發(fā)癥，包括早產(chǎn)、胎兒宮內(nèi)生長(zhǎng)受限、新生兒窒息、胎死宮內(nèi)、死產(chǎn)、胎兒畸形等。

1.3 倫理學(xué)審查 本研究方案經(jīng)南京中醫(yī)藥大學(xué)附屬南京醫(yī)院倫理委員會(huì)審批(批號(hào): 2015-LS-ky005)，患者均簽署知情同意書。

2 結(jié)果

2.1 一般資料 妊娠合并肝硬化病因包括：乙型肝炎肝硬化41例(16例抗病毒治療中發(fā)現(xiàn)妊娠、11例妊娠期抗病毒治療)，自身免疫性肝硬化3例，肝豆?fàn)詈俗冃愿斡不?例，原因不明3例。患者年齡(19～45)歲，平均(32.98±6.22)歲，孕周(6.00～41.20)周，平均(28.60±12.13)周，孕次(1～9)次，平均(2.77±1.63)次，產(chǎn)次(0～2)次，平均(0.71±0.58)次，初產(chǎn)婦17例，經(jīng)產(chǎn)婦31例。妊娠次數(shù)2次以上者有27例(56.25%)。2組孕產(chǎn)婦的年齡、孕產(chǎn)次、分娩前血紅蛋白、PLT、ALT、TBil、Alb、PT及纖維蛋白原比較均無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P值均<0.05)(表1)。

2.2 孕產(chǎn)婦妊娠結(jié)局分析 代償期組41例患者中，11例于妊娠早期口服米非司酮片及米索前列醇后行清宮術(shù)；2例為妊娠中期羊膜腔內(nèi)注射依沙吖啶引產(chǎn)；1例孕26周胎膜早破難免流產(chǎn)；6例妊娠晚期經(jīng)陰道分娩(其中4例足月經(jīng)產(chǎn)婦及1例孕29+6周初產(chǎn)婦自行發(fā)動(dòng)宮縮)；21例剖宮產(chǎn)終止妊娠，分娩孕周37.50(29.60～41.10)周，剖宮產(chǎn)率77.78%(21/27)。失代償期組7例患者中3例于妊娠早中期終止妊娠；4例妊娠晚期剖宮產(chǎn)分娩，分娩孕周34.15(30.40～41.20)周，剖宮產(chǎn)率100%。

于妊娠晚期分娩者中，代償期組有14例發(fā)生不良妊娠結(jié)局，發(fā)生率為51.85%(14/27)，其中5例產(chǎn)后出血、1例胎盤早剝、1例妊娠期糖尿病、1例重度妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積癥、7例羊水過少，同一產(chǎn)婦可合并多種并發(fā)癥。失代償期組有3例不良妊娠結(jié)局，包括3例產(chǎn)后出血、2例妊娠期糖尿病、1例重度子癇前期、1例腹腔感染、1例心腎功能不全，不良妊娠發(fā)生率為75%(3/4)，兩組比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.607)。2組產(chǎn)后出血發(fā)生率比較有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(18.52% vs 75%,P=0.043)。

失代償期組7例患者中2例術(shù)后入住MICU救治，其中1例合并慢性高血壓并發(fā)子癇前期、孕前糖尿病者，孕30+4周行緊急剖宮產(chǎn)術(shù)，新生兒出生體質(zhì)量2090 g，Apgar評(píng)分1 min 2分，5 min 0分，產(chǎn)婦術(shù)后出現(xiàn)產(chǎn)后出血、肺部感染、腹腔感染、心功能不全、腎功能不全。2組均無孕產(chǎn)婦死亡病例。

2.3 新生兒結(jié)局分析 2組母兒結(jié)局比較見表2。代償期組有12例新生兒發(fā)生不良結(jié)局，發(fā)生率44.44%(12/27)，其中10例早產(chǎn)、4例胎兒宮內(nèi)窘迫、1例胎兒生長(zhǎng)受限、5例低出生體重兒、1例新生兒重度窒息，同一新生兒可合并多種并發(fā)癥。失代償期組有3例新生兒有不良結(jié)局，其中3例早產(chǎn)、2例胎兒宮內(nèi)窘迫、2例低出生體重兒、2例新生兒重度窒息、1例新生兒死亡，不良結(jié)局發(fā)生率75%(3/4)，2組比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.333)。

代償期組早產(chǎn)發(fā)生率為37.04%(10/27)，與失代償期組75%(3/4)相比，2組早產(chǎn)發(fā)生率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.284)。代償期組新生兒重度窒息發(fā)生率3.70%(1/27)，與失代償期組50%(2/4)相比，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.037)。2組存活新生兒均無畸形。

3 討論

隨著我國(guó)醫(yī)療水平的提高，孕產(chǎn)婦病死率有所下降，首位原因仍為產(chǎn)科出血，而肝臟疾病導(dǎo)致的孕產(chǎn)婦死亡占2.2%[3]。妊娠合并肝硬化臨床上并不多見，由于妊娠期孕婦機(jī)體負(fù)擔(dān)加重，若進(jìn)展為肝硬化失代償期，可出現(xiàn)消化道出血、肝昏迷、繼發(fā)感染等嚴(yán)重并發(fā)癥，危及母兒生命。

肝硬化時(shí)，由于肝臟對(duì)雌激素滅活能力下降，雌激素水平升高，可反饋抑制下丘腦和垂體內(nèi)分泌功能，引起月經(jīng)紊亂和無排卵，導(dǎo)致不孕[4]。但隨著醫(yī)療救治水平的進(jìn)步，肝硬化患者生育能力有所提高[5]。本研究中肝硬化患者妊娠次數(shù)2次以上者占總?cè)藬?shù)的56.25%。

肝硬化患者多伴有脾功能亢進(jìn)，導(dǎo)致PLT減少，本研究中2組產(chǎn)婦于分娩前均出現(xiàn)Alb減少，妊娠合并失代償期患者更甚，使得產(chǎn)后出血發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)增加。肝硬化患者肝臟合成代謝功能下降，營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)如Alb、Hb下降，易出現(xiàn)低蛋白血癥及貧血，尤其是失代償期患者，其不良妊娠發(fā)生率高達(dá)75%。由于孕婦體內(nèi)大量有害物質(zhì)堆積，易導(dǎo)致流產(chǎn)、早產(chǎn)、胎兒生長(zhǎng)受限，甚至胎死宮內(nèi)[6-8]。本研究中妊娠合并肝硬化代償期患者早產(chǎn)率達(dá)37.04%，失代償期患者更是高達(dá)75%。失代償期組新生兒重度窒息比率達(dá)50%，有1例新生兒死亡。本研究新生兒早產(chǎn)率、重度窒息率較文獻(xiàn)報(bào)道高，可能與本院接收周邊轉(zhuǎn)診患者的病情較重、孕早期缺失監(jiān)護(hù)有關(guān)。

美國(guó)近期研究[9]顯示，其肝硬化主要原因?yàn)榫凭愿斡不浯螢槊庖咝愿斡不?。而我?guó)有所不同，回顧本院近七年妊娠合并肝硬化病例，其中HBV感染所致肝硬化占85.42%。我國(guó)是乙型肝炎大國(guó)，目前HBsAg陽(yáng)性孕婦占我國(guó)育齡女性5%～6%，每年約有96萬名孕婦HBsAg陽(yáng)性10]?？共《局委熌苡行б种艸BV復(fù)制，眾多研究[11]數(shù)據(jù)顯示，長(zhǎng)期規(guī)范化的抗病毒治療可逆轉(zhuǎn)肝硬化的分期。本研究中無肝硬化孕產(chǎn)婦死亡，除與對(duì)肝硬化產(chǎn)婦進(jìn)行分級(jí)管理，高?；颊咴缙诮K止妊娠有關(guān)外，亦可能與及時(shí)抗病毒治療有關(guān)，且存活新生兒未發(fā)現(xiàn)畸形。妊娠合并乙型肝炎肝硬化患者進(jìn)行抗病毒治療安全性良好。

關(guān)于妊娠合并肝硬化患者何時(shí)終止妊娠及終止妊娠方式的相關(guān)研究較少。由于此類患者是高危人群，建議妊娠前至肝內(nèi)科及產(chǎn)科綜合評(píng)估后方可妊娠，對(duì)于無生育要求者應(yīng)做好避孕措施。本研究17例孕早中期流產(chǎn)者中，16例為經(jīng)產(chǎn)婦，并無生育計(jì)劃，故對(duì)于肝硬化患者，尤其是有內(nèi)科合并癥者，應(yīng)做好計(jì)劃生育宣教工作，告知妊娠潛在風(fēng)險(xiǎn)。對(duì)于無生育要求的肝硬化患者，發(fā)現(xiàn)妊娠后應(yīng)盡早終止妊娠，減少妊娠給孕產(chǎn)婦帶來的風(fēng)險(xiǎn)。人工流產(chǎn)方式建議藥物流產(chǎn)同時(shí)行清宮術(shù)，可減少胎盤、胎膜殘留導(dǎo)致的晚期產(chǎn)后出血。

表1 2組孕婦基本資料及分娩前基線情況比較

本研究18例在孕37周及以后分娩，其中17例為代償期患者，提示在嚴(yán)密臨床觀察下，多數(shù)代償期肝硬化患者可妊娠至足月分娩，大大降低早產(chǎn)的發(fā)生率及風(fēng)險(xiǎn)，但不建議超過預(yù)產(chǎn)期。本研究中1例經(jīng)產(chǎn)婦于妊娠41周仍無產(chǎn)兆，遂行催產(chǎn)素靜滴引產(chǎn)，該患者發(fā)生產(chǎn)后出血。失代償期肝硬化患者，若病情穩(wěn)定，建議至34周促胎肺成熟后終止妊娠。若出現(xiàn)大量腹水、肝衰竭危及產(chǎn)婦生命，在積極救治肝衰竭的基礎(chǔ)上，一旦病情趨于平穩(wěn)，無論胎兒是否成熟，應(yīng)把握機(jī)會(huì)盡快終止妊娠。

有研究[12]顯示，經(jīng)陰道分娩產(chǎn)程延長(zhǎng)，產(chǎn)程中使用腹壓，將增加食管胃靜脈曲張破裂出血的風(fēng)險(xiǎn)。本研究經(jīng)陰道分娩者大多數(shù)為經(jīng)產(chǎn)婦，自行發(fā)動(dòng)宮縮進(jìn)入產(chǎn)程，產(chǎn)程順利，無1例發(fā)生食管胃靜脈曲張破裂出血，80%的孕婦采用剖宮產(chǎn)終止妊娠，妊娠結(jié)局良好，亦提示剖宮產(chǎn)是肝硬化孕婦較好的分娩方式。故肝硬化代償期者，經(jīng)產(chǎn)婦或產(chǎn)科分娩條件良好者，可陰道試產(chǎn)。肝硬化失代償者及有產(chǎn)科手術(shù)指征者應(yīng)促胎肺成熟后擇期剖宮產(chǎn)終止妊娠。終止妊娠前若PLT<50×109/L需輸注血小板，做好輸血、補(bǔ)充凝血因子等治療準(zhǔn)備。經(jīng)陰道分娩者第一產(chǎn)程時(shí)避免過累、補(bǔ)充營(yíng)養(yǎng)、維持水和電解質(zhì)平衡。第二產(chǎn)程避免屏氣及腹部加壓，及時(shí)產(chǎn)鉗助產(chǎn)。胎頭娩出后即給宮縮劑。行剖宮產(chǎn)術(shù)者，術(shù)中除了應(yīng)用縮宮素及欣母沛加強(qiáng)宮縮外，對(duì)于子宮收縮乏力者可行子宮B-Lynch縫合術(shù)，或結(jié)扎子宮動(dòng)脈上行支，產(chǎn)后繼續(xù)注意子宮收縮情況。剖宮產(chǎn)時(shí)預(yù)防性使用抗生素減少產(chǎn)褥感染發(fā)生。胎兒娩出前兒科醫(yī)生到場(chǎng)，做好新生兒復(fù)蘇準(zhǔn)備。

肝硬化不是終止妊娠的指征，但此類患者妊娠前應(yīng)對(duì)肝臟儲(chǔ)備及產(chǎn)科條件進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估，孕期加強(qiáng)分級(jí)管理。對(duì)適宜妊娠者，做好計(jì)劃妊娠。肝臟儲(chǔ)備功能不足者不建議妊娠，若妊娠者建議于妊娠早期終止妊娠。妊娠后需轉(zhuǎn)至有孕產(chǎn)婦及新生兒救治條件的醫(yī)院，開展多學(xué)科團(tuán)隊(duì)合作，以提高孕產(chǎn)婦及新生兒的存活率，減少孕產(chǎn)婦及圍產(chǎn)兒并發(fā)癥，保障母嬰安全。

由于妊娠合并肝硬化發(fā)生率低，且失代償期患者因其易出現(xiàn)嚴(yán)重母兒不良妊娠結(jié)局，往往于妊娠早期建議終止妊娠，故妊娠合并失代償期肝硬化患者較少，數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)分析所得結(jié)果對(duì)疾病的特點(diǎn)和規(guī)律可能不全面，本中心后期將開展多中心回顧性分析，以期得到更可靠的數(shù)據(jù)，提高對(duì)妊娠合并肝硬化疾病的認(rèn)識(shí)，提升危重孕產(chǎn)婦臨床救治能力。

利益沖突聲明：本研究不存在研究者、倫理委員會(huì)成員、受試者監(jiān)護(hù)人以及與公開研究成果有關(guān)的利益沖突，特此聲明。

作者貢獻(xiàn)聲明：曹敏愷負(fù)責(zé)收集數(shù)據(jù)，資料分析，撰寫論文；江紅秀負(fù)責(zé)資料分析，指導(dǎo)撰寫修改文章；丁祎、周冠倫、陳超負(fù)責(zé)收集數(shù)據(jù)；韓國(guó)榮負(fù)責(zé)課題設(shè)計(jì)，擬定寫作思路并最后定稿。