化學(xué)藥物制劑處方工藝及注冊(cè)申報(bào)問題

王曉瓊 楊鵬

1.重慶美萊德生物生物醫(yī)藥有限公司 重慶 401338

2.愛斯特（成都）生物制藥股份有限公司 四川成都 611130

在社會(huì)進(jìn)步以及醫(yī)藥制藥技術(shù)的不斷進(jìn)步背景下，藥品的種類越來越豐富，同時(shí)其群眾對(duì)藥品的藥效與安全性也更加關(guān)注。醫(yī)療機(jī)構(gòu)制劑主要包括了化學(xué)藥劑和中藥制劑，其中化學(xué)藥劑在外科治療中起到了重要的作用，不過對(duì)化學(xué)藥物制劑的制備工藝存在不健全的情況，還需要對(duì)包括注冊(cè)申報(bào)在內(nèi)的環(huán)節(jié)進(jìn)行優(yōu)化，以此實(shí)現(xiàn)我國(guó)醫(yī)療事業(yè)的健康發(fā)展。

1 化學(xué)藥物制劑處方工藝現(xiàn)狀

在科學(xué)技術(shù)不斷發(fā)展的背景下，新的制藥技術(shù)得到了利用，化學(xué)藥物制劑處方工藝也越來越成熟，不過依然存在一些問題，比如在藥劑研發(fā)過程中成本控制不合理、數(shù)據(jù)不詳細(xì)。當(dāng)前我國(guó)制藥行業(yè)的審批十分嚴(yán)格，不過審批過程較為繁瑣、周期較長(zhǎng)，并且當(dāng)前的監(jiān)管機(jī)構(gòu)監(jiān)管工作開展依舊較為缺乏。從當(dāng)前化學(xué)藥物制劑處方研究情況來看，對(duì)于處方的設(shè)計(jì)研究來說需要重點(diǎn)考慮利用輔助材料提升低溶解度藥物的溶解性能，為了提升藥物的穩(wěn)定性還需要利用金屬離子絡(luò)合劑進(jìn)行配伍?；瘜W(xué)藥物處方設(shè)計(jì)原理較為簡(jiǎn)單、安全性更高。在處方的優(yōu)化研究中需要時(shí)刻關(guān)注輔料指數(shù)，并且認(rèn)真分析PH值、細(xì)菌內(nèi)毒素不溶、性微粒等能夠反映藥物性質(zhì)的因素[1]。

2 醫(yī)療機(jī)構(gòu)化學(xué)藥制劑注冊(cè)申報(bào)問題

通過分析當(dāng)前我國(guó)醫(yī)療機(jī)構(gòu)新制劑注冊(cè)申報(bào)品種工作情況，發(fā)現(xiàn)一些化學(xué)新制劑的通過率不高，主要原因在于對(duì)制劑工藝和質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的研究不夠深入，或者沒有根據(jù)要點(diǎn)要求開展相關(guān)研究具體問題如下：

首先，立題依據(jù)充分性不足。在立題的撰寫環(huán)節(jié)需要包括國(guó)內(nèi)外有關(guān)藥劑的市場(chǎng)銷售情況、研發(fā)情況和臨床使用情況，通過對(duì)技術(shù)評(píng)審的研究可以發(fā)現(xiàn)一些單位申報(bào)了可以治療皮膚病的激素類藥劑，然而當(dāng)前市面上已存在該品種的藥劑，如果在申報(bào)資料內(nèi)容中僅顯示使用方便、安全有效、起效快等優(yōu)點(diǎn)，不能與已經(jīng)上市的藥劑說明進(jìn)行對(duì)比，就不能真正凸顯出該藥品開發(fā)的必需性。

其次，制劑工藝研究關(guān)鍵參數(shù)缺乏。根據(jù)ICH 的相關(guān)規(guī)定，藥品研發(fā)和生產(chǎn)工藝的確認(rèn)和參數(shù)控制要保證能夠可靠生產(chǎn)出達(dá)到預(yù)期質(zhì)量的產(chǎn)品，其中關(guān)鍵工藝參數(shù)會(huì)對(duì)藥劑的配置產(chǎn)生很大影響，所以需要對(duì)關(guān)鍵參數(shù)進(jìn)行分析和研究，進(jìn)而為藥劑的配置提供有效的操作參考，讓藥劑的耐用性得到提升。不過目前一些注冊(cè)申報(bào)中沒有對(duì)藥劑生產(chǎn)的時(shí)間、滅菌溫度等關(guān)鍵工藝參數(shù)作出明確規(guī)定，導(dǎo)致無法保證配置工藝的實(shí)效性[2]。

再次，參考試驗(yàn)條件不滿足要點(diǎn)要求。在我國(guó)藥典中規(guī)定了藥劑試驗(yàn)所需的溫度、相對(duì)濕度等條件，不過在評(píng)審中發(fā)現(xiàn)部分制藥企業(yè)沒有在試驗(yàn)開展的過程中，對(duì)溫度和相對(duì)濕度進(jìn)行合理控制。

第四，處方組成不合理。在制劑的處方中，主要藥和輔藥是組成部分，通過研究發(fā)現(xiàn)部分制藥企業(yè)申報(bào)的滴眼液中。在有效期內(nèi)第1 個(gè)月的維生素C 含量判定結(jié)果比月初下降10%。究其原因在于抑制劑醋酸氯乙定在低溫貯藏條件下出現(xiàn)結(jié)晶，導(dǎo)致維生素C析出影響藥效，抑菌劑更換為羥苯乙酯后未出現(xiàn)類似問題，該問題說明前期處方組成不合理。

第五，包裝和藥物發(fā)生作用。藥物的包裝與藥物接觸可能會(huì)發(fā)生化學(xué)反應(yīng)，影響藥品質(zhì)量。通過研究發(fā)現(xiàn)部分企業(yè)申報(bào)的糖漿藥劑中包裝物為低密度聚乙烯塑料瓶，但兩個(gè)月后該藥品內(nèi)包裝嚴(yán)重變形，后期將包裝更換為鈉鈣玻璃瓶未出現(xiàn)類似問題，說明低密度聚乙烯塑料瓶作為內(nèi)包裝不合理。

最后，貯藏條件不合理。為了避免藥劑受到污染，必須對(duì)藥劑貯藏條件作出明確要求。通過研究發(fā)現(xiàn)，某制藥企業(yè)所生產(chǎn)的洗劑長(zhǎng)期存放在28-32°C、50%-70%相對(duì)濕度環(huán)境下，氯霉素不穩(wěn)定，存放在陰涼處后這一問題得到解決。

3 如何完善醫(yī)療機(jī)構(gòu)化學(xué)藥制劑注冊(cè)申報(bào)流程

首先，完善醫(yī)療機(jī)構(gòu)化學(xué)藥劑注冊(cè)和相關(guān)法規(guī)。一方面，需要確定醫(yī)療機(jī)構(gòu)化學(xué)藥劑研究技術(shù)指導(dǎo)原則，對(duì)于當(dāng)前我國(guó)缺少藥品監(jiān)督管理部門層面的醫(yī)療機(jī)構(gòu)化學(xué)藥劑指導(dǎo)原則問題，建議國(guó)家藥品監(jiān)督管理局盡快出臺(tái)完善的醫(yī)療機(jī)構(gòu)化學(xué)藥劑指導(dǎo)原則，根據(jù)化學(xué)藥具特點(diǎn)以及操作性對(duì)化學(xué)機(jī)構(gòu)制藥的研究進(jìn)行指導(dǎo)，并建立全國(guó)統(tǒng)一的醫(yī)療機(jī)構(gòu)化學(xué)制劑評(píng)審標(biāo)準(zhǔn)；另一方面，需要對(duì)醫(yī)療機(jī)構(gòu)制劑配制質(zhì)量管理規(guī)范完善，不僅要對(duì)成品留樣作出明確規(guī)定。還需要參考GMP 有關(guān)規(guī)定細(xì)化成品流量要求，保證每一批次藥劑的成品都保留樣本，之后進(jìn)行二次全面檢查，并且對(duì)保留的樣品做好觀察記錄。同時(shí)需要對(duì)藥品的穩(wěn)定性進(jìn)行持續(xù)性觀察，結(jié)合GMP中的有關(guān)要求分析有效期內(nèi)化學(xué)藥劑的質(zhì)量，確保藥劑處于良好的貯藏條件下，如果出現(xiàn)包裝重大偏差，藥品需要列入觀察對(duì)象，并且對(duì)每個(gè)品種和包裝形式的藥劑進(jìn)行至少每年一次的評(píng)估[3]。

其次，以安全有效為標(biāo)準(zhǔn)發(fā)展化學(xué)藥劑品種。一方面，今后需要對(duì)不適應(yīng)新形勢(shì)的醫(yī)療化學(xué)藥劑淘汰，在我國(guó)醫(yī)療事業(yè)飛速發(fā)展、藥品種類逐漸豐富的大背景下，已經(jīng)出現(xiàn)出更多安全性好質(zhì)量高的藥品，所以以往還有一定副作用的藥物需要被淘汰，要求醫(yī)療機(jī)構(gòu)對(duì)醫(yī)療機(jī)構(gòu)制劑的作用明確轉(zhuǎn)變傳統(tǒng)觀念，生產(chǎn)出更多安全有效的藥品；另一方面，還需要開發(fā)出更有價(jià)值的醫(yī)療機(jī)構(gòu)，化學(xué)藥劑品種，比如當(dāng)前醫(yī)藥市場(chǎng)中出現(xiàn)的維生素E 乳膏和復(fù)方尿素乳膏具有療效準(zhǔn)確、安全性高的特征，所以今后需要對(duì)該類藥劑加大研發(fā)力度，以滿足市場(chǎng)需求。

4 結(jié)語

綜上所述，目前主要存在的問題是醫(yī)療機(jī)構(gòu)對(duì)化學(xué)藥劑的作用了解不足，對(duì)藥劑的安全性評(píng)估也存在問題，導(dǎo)致了醫(yī)療機(jī)構(gòu)對(duì)藥劑的監(jiān)管力度不足，評(píng)價(jià)信息欠缺。今后需要對(duì)醫(yī)療機(jī)構(gòu)化學(xué)藥制劑注冊(cè)申報(bào)問題繼續(xù)加強(qiáng)研究，比如對(duì)藥品的留樣、淘汰藥劑品種以及有價(jià)值藥劑的研發(fā)做出相關(guān)的規(guī)定，對(duì)已有批準(zhǔn)文號(hào)的化學(xué)藥制劑委托配制，進(jìn)而研發(fā)出更多安全、有效的化學(xué)制劑。