中成藥在肺移植術(shù)后免疫抑制治療中應(yīng)用的橫斷面研究

陳 瑤，張相林

(1.北京中醫(yī)藥大學(xué)中藥學(xué)院，北京 100020；2.中日友好醫(yī)院藥學(xué)部，北京 100020)

肺移植已成為終末期肺病患者存活和提高生活質(zhì)量的重要手段。國際心肺移植協(xié)會報(bào)告顯示，全球肺移植受者數(shù)呈逐年增長趨勢；我國肺移植始于20世紀(jì)70年代末，近年來我國肺移植受者數(shù)也逐年增加[1-4]。目前，臨床上主要依靠免疫抑制治療來維持移植物存活。免疫抑制治療包括誘導(dǎo)治療和維持治療，其中免疫維持治療需受者長期甚至終身使用。臨床上常用的免疫抑制劑主要包括以下4類藥物：鈣調(diào)磷酸酶抑制劑、脫氧核糖核酸或核糖核酸合成抑制劑、糖皮質(zhì)激素及雷帕霉素靶蛋白抑制劑[5]。為增強(qiáng)免疫抑制的療效，同時(shí)降低各免疫抑制劑的劑量及不良反應(yīng)發(fā)生率，臨床上常聯(lián)合應(yīng)用多種免疫抑制劑來進(jìn)行治療[6]。臨床常用鈣調(diào)磷酸酶抑制劑、抗細(xì)胞增殖類藥物和糖皮質(zhì)激素三聯(lián)方案[7]。部分免疫抑制劑的治療窗窄且個(gè)體藥動學(xué)差異較大，當(dāng)其血藥濃度低于治療窗時(shí)易發(fā)生排斥反應(yīng)，過高則易誘發(fā)毒性反應(yīng)。故臨床使用時(shí)需對這類免疫抑制劑進(jìn)行血藥濃度監(jiān)測，以確保達(dá)到有效治療濃度，同時(shí)避免毒性反應(yīng)發(fā)生[8]。

我國器官移植術(shù)后存在中西藥聯(lián)合應(yīng)用現(xiàn)象。據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道，五酯膠囊、復(fù)方益肝靈膠囊和感冒清熱沖劑等中成藥會影響免疫抑制劑的血藥濃度，且部分藥品會引起不良反應(yīng)[9-15]。目前，較為明確的是含五味子提取物的中成藥如五酯膠囊、復(fù)方五仁醇膠囊可使他克莫司血藥濃度升高[16-17]。對于其他中成藥對免疫抑制劑影響的認(rèn)識尚淺。中日友好醫(yī)院(以下簡稱“我院”)臨床中西醫(yī)結(jié)合突出，聯(lián)合應(yīng)用中成藥普遍，故對我院單中心肺移植受者術(shù)后免疫維持治療中中成藥使用情況進(jìn)行橫斷面研究，尋找中成藥臨床使用特點(diǎn)，為進(jìn)一步促進(jìn)臨床合理應(yīng)用中成藥提供參考。

1 資料與方法

1.1 資料來源

選取2017年3月至2019年8月在我院器官移植科就診的首次肺移植患者。納入標(biāo)準(zhǔn)：首次肺移植患者；原發(fā)病不限；性別、年齡不限。排除標(biāo)準(zhǔn)：非首次肺移植患者；有其他臟器移植手術(shù)史者；術(shù)后24 h內(nèi)死亡者；醫(yī)囑及病歷中用藥信息不完整的病例。

1.2 方法

采用橫斷面研究方法，收集納入患者的基本信息及術(shù)后用藥信息，包括患者的性別、年齡、原發(fā)病、免疫抑制藥物治療方案、他克莫司血藥濃度、術(shù)后中成藥用藥品種、用藥劑量、用藥療程、辨證辨病用藥情況、中成藥聯(lián)合用藥及不良反應(yīng)情況。依據(jù)《中華人民共和國藥典·臨床用藥須知：中藥成方制劑卷》(2015年版)[18]及《北京地區(qū)基層醫(yī)療機(jī)構(gòu)中成藥處方點(diǎn)評共識報(bào)告(2018版)》[19]，對中成藥的用藥合理性進(jìn)行分析。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

2 結(jié)果

2.1 肺移植患者的一般情況

共納入166例肺移植患者，其中男性144例，女性22例；年齡19～76歲，平均(58.70±11.16)歲；原發(fā)病：支氣管病8例，慢性阻塞性肺疾病24例，間質(zhì)性肺病123例，其他疾病11例。納入的肺移植患者中，術(shù)后使用中成藥的患者共104例，其中男性89例，女性15例；年齡22～76歲，平均(58.23±11.41)歲；原發(fā)病：支氣管病6例，慢性阻塞性肺疾病11例，間質(zhì)性肺病78例，其他疾病9例。術(shù)后聯(lián)合應(yīng)用中成藥患者的平均年齡為(58.23±11.42)歲，術(shù)后未聯(lián)合應(yīng)用中成藥患者的平均年齡為(59.32±10.76)歲，兩者的差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。肺移植患者的基本信息及術(shù)后中成藥使用情況見表1。

表1 肺移植患者的基本信息及術(shù)后中成藥使用情況

2.2 肺移植患者術(shù)后使用中成藥的原因及品種

因手術(shù)因素及免疫抑制劑等用藥因素，肺移植患者術(shù)后常有并發(fā)癥發(fā)生，如氣道吻合口并發(fā)癥、心血管并發(fā)癥、感染、胃腸道并發(fā)癥和肝腎功能不全等。本次統(tǒng)計(jì)分析中，中成藥在肺移植術(shù)后主要用于術(shù)后并發(fā)癥及部分基礎(chǔ)疾病的治療；在中醫(yī)辨證方面，僅1例患者有中醫(yī)辨證相關(guān)信息，見表2。

表2 肺移植患者術(shù)后使用中成藥的原因及品種

2.3 肺移植患者術(shù)后使用中成藥的品種、劑量、療程及用藥病例數(shù)分布

我院肺移植患者術(shù)后使用的中成藥共25個(gè)品種，包括丸劑、顆粒劑、片劑、膠囊劑、合劑、注射劑和噴霧劑7個(gè)劑型。使用病例數(shù)排序居前3位的為百令膠囊、金花清感顆粒和尿毒清顆粒；中成藥用藥療程為1～65 d，平均用藥療程為(16.59±13.24)d，見表3。

表3 肺移植患者術(shù)后使用中成藥的品種、劑量、療程及用藥病例數(shù)分布

2.4 肺移植患者術(shù)后中成藥聯(lián)合應(yīng)用情況

104例術(shù)后使用中成藥的患者中，34例患者(占32.69%)存在多種中成藥聯(lián)合應(yīng)用現(xiàn)象；其中，27例患者聯(lián)合應(yīng)用2種中成藥(如百令膠囊+肺力咳膠囊、百令膠囊+尿毒清顆粒等)，5例患者聯(lián)合應(yīng)用3種中成藥(如百令膠囊+尿毒清顆粒+金花清感顆粒、百令膠囊+金花清感顆粒+連花清瘟顆粒等)，2例患者聯(lián)合應(yīng)用4種中成藥(如百令膠囊+金花清感顆粒+尿毒清顆粒+穩(wěn)心顆粒、金花清感顆粒+尿毒清顆粒+五酯膠囊+百令膠囊)；另外，1例患者在不同時(shí)期分別聯(lián)合應(yīng)用3種和2種中成藥，見表4。

表4 肺移植患者術(shù)后中成藥聯(lián)合應(yīng)用情況(例)

2.5 肺移植患者他克莫司血藥濃度監(jiān)測情況

166例肺移植患者共監(jiān)測3 418例次他克莫司血藥濃度，平均他克莫司血藥濃度為(9.32±3.93)ng/ml。其中，他克莫司血藥濃度<5 ng/ml共313例次，占9.16%；他克莫司血藥濃度為5～10 ng/ml共1 852例次，占54.18%；他克莫司血藥濃度>10～15 ng/ml共1 020例次，占29.84%；他克莫司血藥濃度>15 ng/ml共233例次，占6.82%。術(shù)后免疫維持治療中使用中成藥患者的平均他克莫司血藥濃度為(9.50±4.03)ng/ml，未使用中成藥患者的平均他克莫司血藥濃度為(8.81±3.60)ng/ml，兩者比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t=4.7，P<0.000 1)。

2.6 肺移植患者術(shù)后中成藥的不合理使用情況

中成藥在肺移植術(shù)后免疫維持治療中存在不合理用藥情況，包括無中醫(yī)診斷、重復(fù)用藥和超劑量用藥等，見表5。例如，金花清感顆粒和連花清瘟顆粒均可用于治療流行性感冒，且兩藥均含有連翹、金銀花、麻黃、炒苦杏仁和甘草等5味相同成分，金花清感顆粒與連花清瘟顆粒聯(lián)合應(yīng)用屬重復(fù)用藥。金花清感顆粒的藥品說明書中規(guī)定用藥劑量為1次6 g，1日2次，而實(shí)際使用中存在超劑量現(xiàn)象。30例使用金花清感顆粒的患者中，21例(占70.00%)為超劑量使用；其中，20例的單次用藥劑量符合藥品說明書規(guī)定，但每日服藥頻次高于規(guī)定，1例單次用藥劑量和每日服藥頻次均超過藥品說明書規(guī)定，且單日總量高達(dá)36 g，遠(yuǎn)高于規(guī)定的單日總量12 g。本次統(tǒng)計(jì)分析中，患者在使用中成藥時(shí)未發(fā)生不良反應(yīng)。

表5 肺移植患者術(shù)后中成藥的不合理使用情況

3 討論

我院166例肺移植患者以中老年男性居多，術(shù)后使用中成藥的患者共104例(占62.65%)，其中同時(shí)使用2種及2種以上中成藥的患者有34例患者(占使用中成藥患者數(shù)的32.69%)，部分患者會同時(shí)使用3～4種中成藥。25個(gè)中成藥品種中，使用病例數(shù)排序居前3位的為百令膠囊、金花清感顆粒和尿毒清顆粒。

本次研究發(fā)現(xiàn)，肺移植術(shù)后患者中成藥的使用存在無中醫(yī)診斷、重復(fù)用藥及超劑量用藥等不合理情況。辨證論治是指導(dǎo)臨床診治疾病的基本原則，使用中成藥時(shí)必須遵循辨證施治的原則。辨證不當(dāng)，用藥不適宜，會影響藥物療效或?qū)е虏涣挤磻?yīng)的發(fā)生[20-21]。同時(shí)，使用含相同成分的藥物會使作用和劑量重復(fù)。例如，金花清感顆粒和連花清瘟顆粒都含有毒性中藥苦杏仁，重復(fù)使用會增大不良反應(yīng)發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。金花清感顆粒組方中含有苦杏仁，超劑量服用會增大潛在用藥風(fēng)險(xiǎn)[22]。為保證臨床安全用藥，在使用含毒性中藥的中成藥時(shí)，應(yīng)避免超劑量用藥。肺移植術(shù)后使用中成藥患者與未使用中成藥患者他克莫司血藥濃度的差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義?；颊咝g(shù)后使用中成藥種類眾多，且存在多藥聯(lián)合應(yīng)用現(xiàn)象，排除其他影響因素后，患者他克莫司血藥濃度數(shù)據(jù)不足以進(jìn)行數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)分析，故暫無法明確各品種中成藥對他克莫司血藥濃度的影響，需對其進(jìn)一步研究探討。

肺移植患者術(shù)后中成藥不合理用藥原因：(1)臨床醫(yī)師對中醫(yī)辨證論治認(rèn)識不足。辨證論治是指導(dǎo)臨床治療的基本原則，辨證辨病相結(jié)合，選擇適宜的中成藥，才能確保臨床用藥的有效性與安全性。(2)臨床醫(yī)師對中成藥臨床應(yīng)用認(rèn)識不足。多種中成藥聯(lián)合應(yīng)用時(shí)，應(yīng)遵循增效減毒原則，原則上功能相同或相似的中成藥不宜疊加使用。為避免不良反應(yīng)發(fā)生，含毒性中藥的中成藥應(yīng)避免重復(fù)用藥及超劑量用藥。(3)臨床醫(yī)師與藥師間溝通有待加強(qiáng)。為保證臨床合理用藥，臨床醫(yī)師和藥師應(yīng)提高對中醫(yī)辨證施治原則的認(rèn)知，學(xué)習(xí)中成藥臨床用藥及中成藥不良反應(yīng)等相關(guān)知識。在臨床用藥時(shí)，藥師應(yīng)與臨床醫(yī)師及時(shí)溝通并進(jìn)行適當(dāng)?shù)挠盟幹笇?dǎo)。同時(shí)，也可向患者普及安全用藥基本知識，提高其合理用藥意識。