靜脈溶栓治療輕型卒中的療效及安全性的Meta分析

陳艷，李仕文，趙珊珊

急性輕型缺血性腦卒中，也稱為輕型卒中，占急性缺血性腦卒中患者的半數(shù)以上。其復(fù)發(fā)和惡化的風(fēng)險(xiǎn)均很高，如果在發(fā)病早期不采取積極有效的治療，可能導(dǎo)致患者遺留嚴(yán)重的神經(jīng)功能缺損癥狀，對(duì)家庭及社會(huì)造成沉重的精神和經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)[1-2]。眾所周知，在發(fā)病4.5 h內(nèi)行重組組織型纖溶酶原激活劑(rt-PA)靜脈溶栓治療是急性缺血性腦卒中患者恢復(fù)腦血流灌注的最主要策略。那么發(fā)病4.5 h內(nèi)的輕型卒中患者是否同樣能從rt-PA靜脈溶栓中獲益呢？目前關(guān)于rt-PA靜脈溶栓治療輕型卒中患者的療效和安全性的研究并不多，而且尚無統(tǒng)一定論。一些學(xué)者認(rèn)為，輕型卒中患者的良好功能預(yù)后與靜脈溶栓治療明顯相關(guān)，而且溶栓后發(fā)生出血轉(zhuǎn)化的風(fēng)險(xiǎn)是很低的，不應(yīng)該出于對(duì)出血風(fēng)險(xiǎn)的擔(dān)憂就拒絕行rt-PA靜脈溶栓治療[3-5]。但也有研究發(fā)現(xiàn)，rt-PA靜脈溶栓并不能使輕型卒中患者像急性缺血性腦卒中患者那樣能從中獲益，反而增加了出血風(fēng)險(xiǎn)，甚至造成病情的惡化[6-7]。此外，最新指南對(duì)于起病4.5 h內(nèi)的輕型卒中患者是否應(yīng)行rt-PA靜脈溶栓治療并沒有明確的推薦[8]。因此，本研究對(duì)相關(guān)文獻(xiàn)進(jìn)行Meta分析和系統(tǒng)綜述，以進(jìn)一步探究rt-PA靜脈溶栓治療發(fā)病4.5 h內(nèi)的輕型卒中患者的療效和安全性。

1 資料與方法

1.1 數(shù)據(jù)庫和檢索策略 在PubMed、Embase、Cochrane和Web of Science數(shù)據(jù)庫中搜索從收錄開始至2019年7月的所有已發(fā)表的英文文獻(xiàn)，其中檢索詞包括“mild deficit” “mild stroke”“mini-stroke” “stroke with rapidly improving symptom” “minor stroke” “small stroke” “small infarct” “thromboly*” “tPA” “tissue plasminogen activator” “rtPA”以及其不同組合。

1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 納入標(biāo)準(zhǔn) (1)研究對(duì)象為輕型卒中患者；(2)文獻(xiàn)中包含基本特征等相關(guān)數(shù)據(jù)，例如研究類型、第一作者、研究地點(diǎn)、樣本量、分組情況、各結(jié)局指標(biāo)的定義等；(3)輕型卒中被定義為基線NIHSS評(píng)分≤5分；(4)研究比較了rt-PA靜脈溶栓組和抗血小板聚集治療組的患者的功能結(jié)局和安全性，而且發(fā)病至用藥的時(shí)間≤4.5 h；(5)結(jié)局指標(biāo)包括3或6個(gè)月時(shí)的功能預(yù)后、癥狀性顱內(nèi)出血(sICH)的發(fā)生率和病死率，其中良好功能結(jié)局被定義為mRS 0～1分或者牛津殘障評(píng)分(OHS)0～1分。

1.2.2 排除標(biāo)準(zhǔn) (1)文獻(xiàn)屬于評(píng)論、會(huì)議報(bào)道或者病例報(bào)告等類型；(2)研究分組并非rt-PA溶栓組和抗血小板聚集治療組；(3)文獻(xiàn)中數(shù)據(jù)不全；(4)輕型卒中和結(jié)局指標(biāo)的定義不符合納入標(biāo)準(zhǔn)。

1.3 文獻(xiàn)篩選和數(shù)據(jù)提取 首先由2位研究者獨(dú)自瀏覽查到的每一篇文獻(xiàn)的標(biāo)題和摘要，若其符合前面提到的納入標(biāo)準(zhǔn)，就對(duì)其全文再進(jìn)行詳細(xì)閱讀，如果符合所有標(biāo)準(zhǔn)，即被納入最終研究。然后獨(dú)立提取納入的每篇文獻(xiàn)中的相關(guān)數(shù)據(jù)，包括研究對(duì)象的一般特征、樣本量、輕型卒中的診斷標(biāo)準(zhǔn)、發(fā)病至用藥的時(shí)間、主要終點(diǎn)事件(即3或6個(gè)月的良好功能結(jié)局)，以及次要終點(diǎn)事件(即3或6個(gè)月的sICH的發(fā)生率和病死率)，無法提取的數(shù)據(jù)被標(biāo)記為“-”。分歧均通過討論或者由第3位研究者解決。

1.4 文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià) Cochrane風(fēng)險(xiǎn)偏倚評(píng)估工具包含是否隨機(jī)分配、是否隱藏分配方案、是否采用盲法、結(jié)果數(shù)據(jù)是否完整、研究結(jié)果是否選擇性匯報(bào)及其他偏倚來源六項(xiàng)，被用來評(píng)價(jià)隨機(jī)對(duì)照研究的質(zhì)量。而非隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)采用Newcastle-Ottawa Scale。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 應(yīng)用RevMan V 5.3軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。通過I2來檢驗(yàn)研究間的異質(zhì)性，并以I2<25%、25%～50%、>50%分別評(píng)定為低、中、高度異質(zhì)性。若納入的研究之間存在高度異質(zhì)性，則用隨機(jī)效應(yīng)模型計(jì)算OR值(因結(jié)局指標(biāo)均為二分類變量)和95%CI，否則應(yīng)用固定效應(yīng)模型。采用亞組分析探究異質(zhì)性的潛在來源，應(yīng)用Begg’s 漏斗圖來識(shí)別發(fā)表偏倚。P<0.05 為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果 從4個(gè)英文數(shù)據(jù)庫中共檢索了4 638篇文獻(xiàn)，最后有 8篇被納入研究，其中包括2篇隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，具體文獻(xiàn)篩選流程見圖1。共納入輕型卒中患者2 636例，其中rt-PA溶栓組1 202例，接受rt-PA靜脈溶栓治療；非溶栓組1 434例，接受常規(guī)抗血小板聚集治療。被納入患者的平均年齡范圍是61～82歲、平均基線NIHSS評(píng)分是2～5分，發(fā)病至用藥時(shí)間≤4.5 h，具體內(nèi)容見表1。

圖1 文獻(xiàn)篩選流程圖

表1 納入文獻(xiàn)的基礎(chǔ)特征(例)研究作者和年份地區(qū)總樣本量輕型卒中的定義(基線NIHSS評(píng)分)發(fā)病至用藥時(shí)間(h)平均年齡(歲)rt-PA溶栓組非溶栓組女性占比(%)rt-PA溶栓組非溶栓組Huisa等[6](2012)美國(guó)133≤5分<366.5±16.470.1±14.539.041.9Chen等[9](2017)中國(guó)383≤5分<4.562.3±10.563.2±10.635.836.1Su等[10](2019)中國(guó)240≤5分<4.5616431.132.7Khatri等[11](2015)美國(guó)106≤5分<3828143.637.3Khatri等[7](2018)美國(guó)313≤5分且無明顯功能性殘疾<362624646Urra等[12](2013)德國(guó)203≤5分<4.568.96931.131.1Greisenegger等[13](2014)澳大利亞890≤5分<3707058.258.2Choi等[14](2015)韓國(guó)368≤5分且無明顯功能性殘疾<4.563.963.8 35.431.7研究作者和年份平均基線NIHSS評(píng)分(分)rt-PA溶栓組非溶栓組sICH的定義 3個(gè)月mRS 0～1分或6個(gè)月OHS 0～1分sICH數(shù)量3個(gè)月死亡人數(shù)Huisa等[6](2012)3.4±1.41.9±1.3顱內(nèi)出血+任何神經(jīng)功能惡化8536Chen等[9](2017)44顱內(nèi)出血+NIHSS評(píng)分增加≥4分27715Su等[10](2019)52顱內(nèi)出血+NIHSS評(píng)分增加≥1分或者死亡18400Khatri等[11](2015)44顱內(nèi)出血+明顯神經(jīng)功能惡化或7天內(nèi)死亡590-Khatri等[7](2018)22顱內(nèi)出血+任何神經(jīng)功能惡化25051Urra等[12](2013)32顱內(nèi)出血+NIHSS評(píng)分增加≥4分16705Greisenegger等[13](2014)44顱內(nèi)出血+NIHSS評(píng)分增加≥1分或者死亡6091127Choi等[14](2015)43顱內(nèi)出血+NIHSS評(píng)分增加≥4分238--

2.2 良好功能結(jié)局 Meta分析結(jié)果顯示，1 202例溶栓患者中有901例(74.96%)的功能結(jié)局是良好的，而在1 434例非溶栓患者中只有968例(67.50%)出現(xiàn)了良好功能結(jié)局，而且二者之間的差異具有顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(OR=1.44，95%CI：1.21～1.71，P<0.001)。這表明輕型卒中患者更能從rt-PA靜脈溶栓中獲益。納入的各研究間存在中度異質(zhì)性[Chi2=13.49,df=7(P=0.060),I2=48%]，進(jìn)行亞組分析后發(fā)現(xiàn)，異質(zhì)性的主要來源是地區(qū)，而與性別、基線NIHSS評(píng)分、發(fā)病至用藥時(shí)間、樣本量、發(fā)表年份等無關(guān)，結(jié)果見表2。Begg’s漏斗圖顯示良好功能結(jié)局的發(fā)生率不存在發(fā)表偏倚風(fēng)險(xiǎn)，見圖2。

圖2 良好功能結(jié)局發(fā)生率的倒漏斗圖

2.3 安全性結(jié)局 本研究采用sICH的發(fā)生率和病死率作為評(píng)估rt-PA溶栓治療安全性的指標(biāo)。

2.3.1 sICH的發(fā)生率 納入的文獻(xiàn)中有6篇報(bào)告了sICH的發(fā)生率。其中999例溶栓患者中有20例出現(xiàn)了sICH，占溶栓總?cè)藬?shù)的2.0%；而1 136例非溶栓患者中無sICH的發(fā)生。研究結(jié)果顯示無統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性，故采用固定效應(yīng)模型來進(jìn)行分析。分析結(jié)果提示，rt-PA靜脈溶栓顯著增加了輕型卒中患者發(fā)生sICH的風(fēng)險(xiǎn)(OR=14.40，95%CI：2.62～79.26，P=0.002,I2=0%)，其風(fēng)險(xiǎn)是非溶栓的輕型卒中患者的14.40倍。由于其中3篇文獻(xiàn)的靜脈溶栓組和非靜脈溶栓組發(fā)生sICH的數(shù)量均為0，所以未進(jìn)行Begg’s漏斗圖分析。

2.3.2 病死率 3或6個(gè)月時(shí)1 003例溶栓患者中有21例死亡，病死率是2.1%；而1 159例非溶栓患者中有23例死亡，病死率是2.0%。研究結(jié)果無統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性，故采取固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。結(jié)果提示，二者的差異并無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(OR=0.97，95%CI：0.54～1.76，P=0.920,I2=0%)。倒漏斗圖提示發(fā)表偏倚風(fēng)險(xiǎn)不存在，見圖3。

圖3 病死率的倒漏斗圖

3 討 論

輕型卒中患者，尤其是那些臨床癥狀快速恢復(fù)的，經(jīng)常因?yàn)椤拜p”而被排除在靜脈溶栓的隊(duì)伍之外[15-16]，所以時(shí)間窗內(nèi)輕型卒中患者的靜脈溶栓率一直很低。

近年來，循證醫(yī)學(xué)研究表明輕型卒中(NIHSS≤3)早期(發(fā)病21 d內(nèi))雙抗治療與單聯(lián)的抗血小板藥物治療相比可以明顯降低患者3個(gè)月新發(fā)卒中的風(fēng)險(xiǎn)，且不增加出血風(fēng)險(xiǎn)[17]。但若雙抗時(shí)間延長(zhǎng)為3個(gè)月，則出血風(fēng)險(xiǎn)也明顯增加[18]。但這些研究并沒有就輕型卒中采用rt-PA靜脈溶栓與常規(guī)抗血小板治療的療效進(jìn)行比較。雖然近年來關(guān)于輕型卒中患者靜脈溶栓治療的研究越來越多，但其療效是否優(yōu)于常規(guī)抗血小板聚集治療，目前仍有爭(zhēng)議。

一項(xiàng)旨在探討rt-PA靜脈溶栓治療輕型卒中患者的療效研究顯示，溶栓組90 d良好預(yù)后(mRS≤1分)的患者比例較非溶栓組高(P=0.007)，且溶栓組早期神經(jīng)功能惡化率顯著低于非溶栓組[19]。很多臨床研究同樣表明，rt-PA靜脈溶栓治療的輕型卒中患者要比非溶栓患者更有可能獲得良好的功能預(yù)后[3,10,20-21]。然而有研究者發(fā)現(xiàn)，rt-PA靜脈溶栓并不能顯著提高輕型卒中患者的良好預(yù)后率，其療效與常規(guī)抗血小板聚集治療相似[22]。該項(xiàng)研究排除了大動(dòng)脈閉塞和臨床癥狀快速恢復(fù)的患者，而近年來有證據(jù)表明這兩個(gè)因素是輕型卒中患者早期神經(jīng)功能惡化和預(yù)后不良的主要預(yù)測(cè)因子[23-24]。排除這部分患者可能縮小了rt-PA靜脈溶栓與常規(guī)治療在療效及預(yù)后方面的差異。此外，該研究納入的輕型卒中患者基線NIHSS評(píng)分≤6分，且靜脈溶栓組的平均基線NIHSS評(píng)分[(4.5±1.4)分 ]比常規(guī)治療組[(3.1±1.6)分 ]的更高(P<0.001)，這也可能對(duì)靜脈溶栓治療并不優(yōu)于常規(guī)抗血小板聚集治療的研究結(jié)果產(chǎn)生了一定的影響。另一項(xiàng)Meta分析[25]顯示，靜脈溶栓與非溶栓治療二者對(duì)于輕型卒中后3個(gè)月時(shí)的功能結(jié)局的影響并無顯著差別。但在該項(xiàng)Meta分析中，被納入的部分文獻(xiàn)中患者的基線NIHSS評(píng)分>5分、起病至用藥時(shí)間>4.5 h，這些不具有可比性的基礎(chǔ)特征均可能是導(dǎo)致該篇研究得出輕型卒中不能從靜脈溶栓中獲益這一結(jié)論的潛在因素。

本研究結(jié)果顯示，輕型卒中患者行rt-PA溶栓治療后3～6個(gè)月的功能結(jié)局要明顯好于非溶栓組。盡管納入的研究之間存在著中度的異質(zhì)性，但亞組分析后發(fā)現(xiàn)地區(qū)是引起異質(zhì)性的主要因素，這可能跟不同地區(qū)人群的種族不同從而導(dǎo)致腦血管病相關(guān)的基因多態(tài)性不同有關(guān)。如去掉Huisa等[6]的研究，異質(zhì)性就會(huì)顯著減低。許多臨床學(xué)者認(rèn)為，輕型卒中患者不應(yīng)該進(jìn)行靜脈溶栓治療，一是“癥狀太輕而不用治療”，二是考慮到sICH的風(fēng)險(xiǎn)。然而，需要注意的是，目前有高達(dá)三成的輕型卒中患者的功能預(yù)后不良[26-29]。曾有調(diào)查者發(fā)現(xiàn)，大約30%的輕型卒中患者不能出院或者治療后3個(gè)月仍遺留有功能性殘疾(mRS≥2分)[30-33]。 因此，rt-PA靜脈溶栓在醫(yī)治輕型卒中患者中的作用不應(yīng)該被低估，更不應(yīng)該被禁止。

目前出血風(fēng)險(xiǎn)也是輕型卒中患者不被采取靜脈溶栓治療的主要因素之一。靜脈溶栓患者出現(xiàn)sICH的風(fēng)險(xiǎn)是與基線NIHSS評(píng)分呈正相關(guān)的[34-35]，所以輕型卒中患者行靜脈溶栓治療后出現(xiàn)sICH的風(fēng)險(xiǎn)與基線NIHSS評(píng)分較高的患者(NIHSS>5分)相比應(yīng)該是較低的。據(jù)報(bào)道，輕型卒中患者行rt-PA靜脈溶栓治療后出現(xiàn)sICH的概率是0%～3.7%，明顯低于急性缺血性腦卒中患者的總體概率[36-38]。本研究中，溶栓組內(nèi)2.0%的患者出現(xiàn)了sICH，而非溶栓組無患者出現(xiàn)sICH；但溶栓組患者的病死率與非溶栓組相比并沒有顯著差異。此研究結(jié)果表明，對(duì)于輕型卒中患者，靜脈溶栓增大了溶栓后出現(xiàn)sICH并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)，但該風(fēng)險(xiǎn)總體上是低的，而且溶栓治療并不會(huì)對(duì)患者的病死率造成負(fù)面的影響，這與之前研究得出的結(jié)論是類似的[4-5]。然而也有研究表明，靜脈溶栓治療并不增加輕型卒中患者的出血轉(zhuǎn)化風(fēng)險(xiǎn)及sICH風(fēng)險(xiǎn)[17,39-40]。但這些研究的樣本量較少，且均為單中心研究。仍需要更多大樣本、多中心、隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)?zāi)転檩p型卒中患者溶栓治療的安全性提供更多的循證醫(yī)學(xué)依據(jù)。

2019年的EXTEND研究共納入了225例經(jīng)CT灌注或者M(jìn)RI灌注成像篩選存在缺血半暗帶的發(fā)病4.5～9 h或者醒后卒中的患者(基線NIHSS評(píng)分4～26分)，旨在探究靜脈溶栓的時(shí)間窗是否可通過多模影像學(xué)評(píng)估而延長(zhǎng)。研究結(jié)果顯示，113例rt-PA靜脈溶栓患者中有40例(35.4%)的功能結(jié)局是良好的，而在112例對(duì)照組中只有33例(29.5%)患者出現(xiàn)了良好功能結(jié)局，二者之間的差異具有顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(調(diào)整后的RR=1.44，95%CI:1.01～2.06，P=0.04)。rt-PA靜脈溶栓組sICH的發(fā)生率是6.2%，而對(duì)照組的是0.9%(P=0.05)。對(duì)于病死率，rt-PA靜脈溶栓組的是11.1%，而對(duì)照組的是9.5%，該差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.77)。這表明，在多模影像學(xué)的指導(dǎo)下，rt-PA靜脈溶栓顯著改善了發(fā)病4.5～9 h或者醒后卒中患者的臨床功能結(jié)局，也增加了sICH的發(fā)生率[41]。WAKE-UP是一項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)，目的就是為了探究發(fā)病時(shí)間未知但DWI-Flair不匹配的急性缺血性卒中患者進(jìn)行靜脈溶栓治療的有效性和安全性[42]。該研究納入了 503 例患者，入組患者的基線NIHSS評(píng)分范圍是4～9分，平均NIHSS評(píng)分是6分。其中254例被分配至rt-PA靜脈溶栓組，另外 249 例被分配至安慰劑對(duì)照組。研究結(jié)果顯示，溶栓組患者良好預(yù)后(90 d時(shí)mRS 0～1分)的比例為 53.3%，對(duì)照組為41.8%，而且二者之間的差異具有顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(OR=1.61，95%CI：1.09～2.36，P=0.02)。然而靜脈溶栓組90 d時(shí)的病死率增加(4.1% vs. 1.2%，P=0.07)，腦實(shí)質(zhì)出血的發(fā)生率也顯著增加(4.0% vs. 0.4%，P=0.03)。這表明此類急性缺血性卒中患者行靜脈溶栓治療是有效的。雖然與安慰劑組相比，溶栓組腦實(shí)質(zhì)出血的發(fā)生率和病死率也更高，但兩組之間的病死率差異并無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

上述兩大研究所納入的研究對(duì)象均不乏NIHSS 4～5分的輕型卒中的患者。這說明，對(duì)于小卒中而言，不應(yīng)一味地只強(qiáng)調(diào)溶栓時(shí)間窗的重要性，也應(yīng)該重視組織窗。不管是在時(shí)間窗內(nèi)安全有效地行rt-PA靜脈溶栓，還是通過“組織窗”精準(zhǔn)篩選后對(duì)超時(shí)間窗的患者行靜脈溶栓治療，都將使更多的輕型卒中患者從靜脈溶栓中獲益，其意義將無比重大深遠(yuǎn)。

綜上所述，輕型卒中患者能從rt-PA靜脈溶栓中獲益。雖然靜脈溶栓增加了sICH的風(fēng)險(xiǎn)，但總體來說風(fēng)險(xiǎn)是低的，而且不影響病死率。因此，rt-PA靜脈溶栓治療輕型卒中患者是有效且安全的。但本研究由于總體樣本數(shù)較少，未對(duì)患者的TOAST 分型、梗死部位等信息進(jìn)行亞組分析，且所納入研究未按照患者的基線NIHSS評(píng)分是否小于3分來進(jìn)一步分組探究，這些均可能會(huì)對(duì)研究結(jié)果有一定的影響。這當(dāng)然還需要在將來的臨床實(shí)踐中不斷總結(jié)經(jīng)驗(yàn)，并針對(duì)溶栓病例進(jìn)行大樣本高質(zhì)量的隨機(jī)對(duì)照研究加以證實(shí)。