降尿酸治療對老年2～5期慢性腎臟病合并高尿酸血癥患者腎功能的影響

蔡 莉 陳 瑤 吳雅莉 李 鵬 朱 雯 樂美成

江西省景德鎮(zhèn)市第二人民醫(yī)院腎內(nèi)科，江西景德鎮(zhèn) 333000

慢性腎臟?。–KD）已成為全球的重要公共衛(wèi)生問題，我國流行病學研究顯示[1]普通人群CKD患病率為12.1%～19.1%，65歲以上老年CKD患病率為24.9%。我國CKD患者中高尿酸血癥（HUA）患病率為36.6%～50.0%[2]。近年研究發(fā)現(xiàn)HUA不僅是CKD的常見并發(fā)癥，而且是CKD 進展的獨立危險因素[3]。另外，伴HUA的CKD患者接受腎臟替代治療的風險也明顯增高。因此，有效控制HUA 對延緩較早期CKD患者腎功能進展和防治心血管病有重要意義。然而，對CKD伴HUA老年患者，尤其CKD 2～5期老年患者，如何選用降尿酸藥物，降尿酸治療的效果和安全性，國內(nèi)外報道較少。本研究和探討CKD 2～5期老年患者降尿酸治療的效果和對腎功能的影響，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

根據(jù)患者腎小球濾過率（GFR）將2019年1月～2020年1月到本院治療的110例2～5期CKD合并HUA患者，按GFR值分成A 與B組。A組74例，GFR值在30～89 ml/min（60～89 ml/min 為2期，30～59 ml/min為3期）；男58例，女16例；年齡66～99歲，平均（78.56±8.41）歲；體重指數(shù)18～25 kg/m2，平均（22.51±1.96）kg/m2；合并高血壓26例，合并糖尿病27例，合并高血脂31例。B組36例，GFR值在0～29 ml/min（15～29 ml/min為4期，<15 ml/min 為5期）；男29例，女7例；年齡66～94歲，平均（79.08±7.91）歲；體重指數(shù)18～24 kg/m2，平均（22.84±1.87）kg/m2；合并高血壓14例，合并糖尿病14例，合并高血脂15例。兩組的一般資料比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），具有可比性。本研究經(jīng)我院醫(yī)學倫理學委員會審核批準。

1.2 納入及排除標準

納入標準：年齡≥65歲；符合KDIGD 指南中CKD 2～5期的診斷標準[4]，并合并HUA；已簽署知情同意書。排除標準：肝功能異常[丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（ALT）、天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（AST）＞40 U/L 2倍]；惡性腫瘤、血液病、外傷患者；應用糖皮質(zhì)激素或免疫抑制劑者；對藥物過敏者。退出標準：進入腎臟替代治療；發(fā)生不良反應；出現(xiàn)發(fā)熱、腹瀉者；患者要求退出。

1.3 方法

兩組采用非布司他（江蘇萬邦生化醫(yī)藥集團有限責任公司；國藥準字H20130058，規(guī)格：40 mg，生產(chǎn)批號：20171023）治療，40 mg/次，1次/d。治療1個月后，血尿酸（SUA）水平若≤360 μmol/L，改為20 mg/d，直到研究結(jié)束。若SUA＞360 μmol/L，則繼續(xù)給予40 mg/d，直至≤360 μmol/L。1次/d。兩組持續(xù)治療6個月。

1.4 觀察指標

①分別在治療前和治療1、3、6個月后取所有患者空腹靜脈血6 ml，離心取血清，對患者血肌酐（SCr）、血尿酸（SUA）、尿素氮（BUN）水平，并記錄所有患者治療后降尿酸達標率。降尿酸正常值男237.9 ～356.9 μmol/L，女178.4～297.4 μmol/L。②記錄所有患者治療期的不良反應，包括惡心嘔吐、胃內(nèi)飽脹感、腹瀉、胸悶。

1.5 統(tǒng)計學方法

采用SPSS 16.0 統(tǒng)計學軟件進行數(shù)據(jù)處理分析，計量資料以均數(shù)±標準差（±s）表示，采用t 檢驗，兩組單個指標多個時間點比較采用一般線性重復度量檢驗；計數(shù)資料以率表示，采用χ2檢驗，以P<0.05 為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組降尿酸達標率的比較

治療1、3、6個月后，兩組的降尿酸達標率比較（P＞0.05）；A組治療1個月后與治療3個月后的降尿酸達標率比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），與治療6個月后的降尿酸達標率比較，差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05）；B組治療1個月后與治療3個月后的降尿酸達標率比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），與治療6個月后的降尿酸達標率比較，差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05）（表1）。

2.2 兩組不同時點腎功能指標的比較

兩組治療前因病理分期不同，SCr、SUA、BUN 屬于較高水平（P<0.05）；治療后，A、B兩組各時點SCr、SUA、BUN 水平均降低，其中A組的改善效果更好（P<0.05）（表2）。

表1 兩組降尿酸達標率的比較[n（%）]

2.3 兩組不良反應總發(fā)生率的比較

110例患者共6例發(fā)生不良反應，總發(fā)生率為5.45%（6/110），其中A組共3例，發(fā)生率為4.05%（3/74），分別為胸悶1例（1.35%），胃內(nèi)飽脹感1例（1.35%），腹瀉1例（1.35%）；B組共3例，發(fā)生率為8.33%（3/36），分別為胸悶1例（2.86%），惡心嘔吐1例（2.86%）；胃內(nèi)飽脹感1例（2.86%），差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。

3 討論

早期腎功能不全患者不僅有原發(fā)疾病癥狀，還累及機體內(nèi)各個器官組織，并出現(xiàn)相應的臨床表現(xiàn)。如初期胃腸道以食欲缺乏、腹部不適為主，隨病情發(fā)展會出現(xiàn)惡心嘔吐、舌炎、腹瀉，甚至消化道出血等癥狀；神經(jīng)及精神系統(tǒng)出現(xiàn)精神萎靡、頭暈乏力、失眠、四肢發(fā)麻、下肢癢痛等，晚期還可能出現(xiàn)肌肉顫抖、驚厥、昏迷等癥狀。心功能在長期高壓作用下使心室肥厚擴大，引起心肌損害，而貧血是尿毒癥患者必有癥狀[5-6]。如不采取有效治療對患者腎功能進行改善，患者生命安全會嚴重受到威脅。

表2 兩組不同時點腎功能指標的比較（±s）

表2 兩組不同時點腎功能指標的比較（±s）

組別 SCr（μmol/L） SUA（μmol/L） BUN（mmol/L）A組（n=76）治療前治療后1個月6 治療后3個月治療后6個月B組（n=36）治療前治療后1個月6 治療后3個月治療后6個月F 組間值P 組間值F 時點值P 時點值222.57±29.26 201.60±23.21 176.74±20.63 158.41±18.34 472.32±26.17 341.18±22.22 325.23±20.61 314.69±20.42 15.05±1.78 13.37±1.74 12.41±1.61 11.49±1.32 F組間與時點交互值P組間與時點交互值612.41±64.63 602.76±65.31 584.18±61.60 564.67±59.49 206.481<0.001 328.589<0.001 121.189<0.001 502.63±46.61 353.61±22.23 341.24±20.47 327.81±20.34 423.514<0.001 566.178<0.001 249.634<0.001 21.67±5.51 19.39±1.71 18.39±1.63 17.48±1.37 19.395<0.001 27.741<0.001 11.251<0.001

尿酸水平與腎功能的發(fā)生發(fā)展有復雜的關系，尿酸通過腎臟排泄，經(jīng)腎小球過濾后，有約98%的尿酸被近端腎小管起始段重新吸收，并經(jīng)腎小管的曲部在分泌，再次被腎小管直部吸收，最后以尿液的形式排出，排出的尿酸量為10%。但若尿酸排泄不足，會引起高尿酸血癥[7-8]。這是腎功能不全所致的結(jié)果，當患者患有高血脂癥，其可反作用于腎臟，最終引起嚴重的慢性腎臟病。有研究表明，高尿酸癥患者有20%～60%會出現(xiàn)腎損害，通過腎組織病理檢查可發(fā)現(xiàn)腎小球硬化、腎小動脈硬化、間質(zhì)纖維化、間質(zhì)尿酸鹽結(jié)晶灶狀沉積[9]。尿酸不僅可通過尿酸鹽晶體在尿路沉積引起慢性間質(zhì)性腎炎，還可損傷血管內(nèi)皮細胞、免疫應答及炎癥反應，刺激血管平滑肌細胞增殖[10]。因此，有效控制尿酸水平是改善腎功能的關鍵。已有研究表明，降尿酸對于延緩腎功能不全的病情發(fā)展有顯著療效[11]。

非布司他為一種新型黃嘌呤氧化酶抑制劑，可通過黃嘌呤氧化酶代謝藥物，具有雙通道代謝特性與高效的選擇性，因此對腎功能的損害較小。通過口服的方式可快速降低血尿酸水平，在降低血尿酸水平后，減輕對血管內(nèi)皮的損傷，降低局部腎素-血管緊張素亢進，抑制炎性因子活性，而減輕腎小球動脈纖維化、腎小球動脈硬化、腎間質(zhì)纖維化等癥狀，而改善腎臟微循環(huán)[12-13]。祖爽等[14]研究證實，非布司他尤其對于輕度、中度腎功能損害的患者具有良好的改善作用。本研究結(jié)果顯示，治療后，兩組的降尿酸達標率均在90%以上，提示非布司他通過上述藥物機制對2～5期慢性腎臟病合并高尿酸血癥患者降尿酸水平控制有良好的作用。A、B兩組治療后各時點的SCr、SUA、BUN 水平均降低，其中A組改善效果更好（P<0.05）。提示非布司他對GFR值在2～3期患者腎功能改善更顯著，這與祖爽等研究結(jié)果一致。且2～5期患者藥物不良反應均較輕，由此可見，采用降尿酸治療安全性較高，不會對腎臟及其他組織增加損傷，分析原因可能是因非布司他主要是通過肝臟代謝，而代謝產(chǎn)物是經(jīng)尿液、糞便排泄，非促尿酸排泄，這種藥物原理不易產(chǎn)生尿路結(jié)石，具有高選擇性有關，這為2～5期腎功能不全患者的治療提供了良好的途徑[15]。

綜上所述，非布司他對2～3期慢性腎臟病合并HUA 的治療效果良好，可有效改善腎功能，延緩病情進展，且安全性較高，值得推廣。