三次疫苗事故催生美監(jiān)管機(jī)制

晨陽

兩家美國藥企莫德納和輝瑞公司相繼發(fā)布新冠疫苗有效性超預(yù)期的公告后，盡管美國政界一片歡呼，但仍有多名醫(yī)學(xué)專家提醒，不要因?yàn)榻?jīng)濟(jì)利益和政治壓力而放松對(duì)疫苗安全性的監(jiān)管。如今美國這一整套嚴(yán)格的疫苗監(jiān)管措施，都是在一次次重大安全事故中總結(jié)出來的。

1901年：兩次疫苗污染推動(dòng)立法

和當(dāng)今新冠疫苗面臨的挑戰(zhàn)類似，1798年英國醫(yī)生琴納公布天花疫苗后，如何大批量生產(chǎn)和運(yùn)輸疫苗成為醫(yī)學(xué)界關(guān)注的熱門話題。琴納注意到，天花抗體可以通過接種的方式在人與人之間連續(xù)傳播，進(jìn)而提出基于“手臂到手臂”的疫苗接種方法。當(dāng)時(shí)人們使用象牙或銀制的刺血針，從接種牛痘者身上的膿包中取得少許漿液，然后再刺入待接種者的手臂上。如果需要運(yùn)輸這種原始疫苗，還可以將沾有漿液的刺血針裝入用蠟密封的小玻璃管中。但它的弊端也非常明顯，當(dāng)時(shí)缺乏冷鏈技術(shù)，疫苗在運(yùn)輸過程中經(jīng)常會(huì)失活。

1803-1806年間，西班牙國王卡洛斯四世的御醫(yī)巴爾密斯在國王的資助下，專門進(jìn)行了一次傳播牛痘的環(huán)球之旅。他從福利院招募了22名未患過天花的孤兒，先為其中兩名接種牛痘。通常經(jīng)過7-10天，接種處就會(huì)長出膿包，可從中提取漿苗，再接種于另外兩名兒童的手臂上。通過這批兒童，便可以將活痘苗傳播到77-110個(gè)日程以外的地方。利用這種方法，巴爾密斯從西班牙出發(fā)，橫渡大西洋踏上美洲，再跨越太平洋抵達(dá)馬尼拉，所到之處除了為民眾接種牛痘外，還為當(dāng)?shù)嘏嘤?xùn)牛痘接種師。但這種接種方式不但運(yùn)輸不便，而且還導(dǎo)致梅毒等血液傳播的傳染病在無意間大范圍擴(kuò)散。

1840年，意大利醫(yī)學(xué)家成功地利用牛犢制備出天花疫苗。用今天的眼光看來，這個(gè)過程相當(dāng)恐怖：“首先給牛犢的肋部剃毛，清洗種痘區(qū)域并在上面留下許多劃痕。之后，再用牛痘病毒的溶液涂抹這片區(qū)域。一定要仔細(xì)地摩挲裸露皮膚，確保病毒滲入傷口中。到了第五天，病毒的繁殖已十分旺盛，這時(shí)需要再給牛犢的肋部消毒，用刮匙取下用于制備疫苗的組織——淋巴、痂蓋和真皮組織。這種黏糊糊的物質(zhì)就是疫苗原液了?！钡珶o論如何，這種“動(dòng)物疫苗”的優(yōu)勢非常明顯：它不會(huì)傳播梅毒或其他人類疾病，并能大批量生產(chǎn)。到19世紀(jì)末，歐美主要國家均已全面采用基于馬牛等大牲畜血清的“動(dòng)物疫苗”。

1870年，美國波士頓醫(yī)生亨利·奧斯汀·馬丁率先引入“動(dòng)物疫苗”。隨著微生物學(xué)和免疫學(xué)的快速發(fā)展，更多疫苗相繼出現(xiàn)。在畜牧業(yè)發(fā)達(dá)的美國涌現(xiàn)出大量“疫苗農(nóng)場”，它們大都是看到疫苗廣泛應(yīng)用前景的醫(yī)生創(chuàng)辦的，通常由一個(gè)小型馬廄和一個(gè)簡陋的手術(shù)室組成。然而在19世紀(jì)后期開始大規(guī)模生產(chǎn)疫苗時(shí)，美國并沒有針對(duì)生物制品的法規(guī)，衛(wèi)生部門偶爾對(duì)這些“疫苗農(nóng)場”進(jìn)行檢查，但也僅限于評(píng)估基本衛(wèi)生狀況，例如查看有沒有細(xì)菌超標(biāo)。

在缺乏監(jiān)管的情況下，災(zāi)難很快發(fā)生了。1901年底，密蘇里州圣路易斯市一名5歲女孩在接受白喉抗毒素治療后死于破傷風(fēng)。事后發(fā)現(xiàn)，她使用的抗體血漿中存在破傷風(fēng)梭菌。隨著調(diào)查的深入，真相讓人毛骨悚然——制造抗體的血漿原料來自一匹名為“吉姆”的馬，它早在10月2日就因出現(xiàn)破傷風(fēng)癥狀被處死。只要對(duì)血漿進(jìn)行檢測，就可以輕易發(fā)現(xiàn)它們已經(jīng)被污染。但疫苗生產(chǎn)商竟然無動(dòng)于衷地繼續(xù)使用這些被污染的血漿，最終造成13名兒童接種疫苗后死于破傷風(fēng)。

圣路易斯市的風(fēng)波未平，新澤西州卡姆登市也爆發(fā)類似的慘劇。1901年10月初，當(dāng)?shù)爻霈F(xiàn)天花疫情，在隨之而來的恐慌中，卡姆登校務(wù)委員會(huì)要求所有學(xué)生接種天花疫苗。11月，16歲的威廉·布勞在接種天花疫苗19天后出現(xiàn)破傷風(fēng)癥狀并死亡。緊接著，又有8名學(xué)生在接種天花疫苗后死于破傷風(fēng)。流行病學(xué)調(diào)查再次發(fā)現(xiàn)，他們接種的天花疫苗在生產(chǎn)過程中被破傷風(fēng)污染。

這兩起事件導(dǎo)致美國民眾對(duì)疫苗的信任度大跌，美國政府不得不緊急在1902年出臺(tái)《生物制品控制法》，首次對(duì)疫苗產(chǎn)品的純度和效力提出要求，重點(diǎn)關(guān)注制藥行業(yè)生產(chǎn)和銷售的生物制劑的安全性，并建立了該行業(yè)聯(lián)邦法規(guī)的先例。美國疫苗管理領(lǐng)域的權(quán)威機(jī)構(gòu)——美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）于1906年的成立同樣與這兩起疫苗污染事件密切相關(guān)。

但疫苗生產(chǎn)過程中的污染隱患并沒有徹底被消除。1942年，被卷入二戰(zhàn)的美軍為提高在太平洋熱帶島嶼的抗病能力，開始大規(guī)模接種黃熱病疫苗。結(jié)果250萬接種者中竟有28.6萬人發(fā)生黃疸型肝炎，其中62人死亡。調(diào)查發(fā)現(xiàn)，部分黃熱病疫苗被乙肝病毒污染。這起污染事件的發(fā)生，促使美國再度加強(qiáng)了生物制品的質(zhì)量控制。美國國會(huì)于1944年對(duì)1902年《生物制品控制法》進(jìn)行補(bǔ)充，嚴(yán)格規(guī)定疫苗等生物制品安全性、純度和效價(jià)的定義，以及標(biāo)準(zhǔn)測定方法等?！?/p>

1955年：卡特事件暴露監(jiān)管漏洞

二戰(zhàn)后，美國兒童感染“脊髓灰質(zhì)炎（俗稱小兒麻痹癥）”的人數(shù)越來越多，尤其是1952年的大流行造成近6萬人被感染、數(shù)千人死亡、兩萬多人殘疾，美國民眾的大恐慌讓它被稱為“僅次于核戰(zhàn)的殺手”。這種病毒也成為美國公共健康領(lǐng)域的重大威脅。

1955年初，美國醫(yī)生喬納斯·沙克發(fā)明脊髓灰質(zhì)炎疫苗后，由于當(dāng)時(shí)社會(huì)對(duì)該疫苗的迫切需求，隨即投入量產(chǎn)。FDA授權(quán)5家制藥公司生產(chǎn)該疫苗，其中包括位于加州柏克萊的卡特制藥廠。

1955年4月，約有20萬人接種了脊髓灰質(zhì)炎疫苗，但隨即傳出產(chǎn)生不良反應(yīng)的消息，有人甚至因此身體癱瘓。調(diào)查發(fā)現(xiàn)，問題疫苗主要集中在卡特制藥廠的產(chǎn)品中。隨著此類病例不斷增加，大規(guī)模接種不到一個(gè)月的時(shí)間，就被緊急喊停。在10天的時(shí)間里，總共有12萬兒童接種卡特制藥廠生產(chǎn)的兩批次滅活疫苗，導(dǎo)致4萬人染病、113人終生癱瘓、56人患上麻痹型脊髓灰質(zhì)炎，5名兒童最終死亡。

該事故爆發(fā)后，大批深受驚嚇的美國家長拒絕給孩子注射疫苗。1955年5月7日，美國醫(yī)學(xué)界建議停止所有脊髓灰質(zhì)炎疫苗，直到對(duì)每個(gè)生產(chǎn)設(shè)施進(jìn)行徹底檢查并完成對(duì)疫苗安全性測試程序的審查。

卡特事件的調(diào)查報(bào)告確認(rèn)，問題疫苗是由于生產(chǎn)過程的不完善，使脊髓灰質(zhì)炎病毒并沒有與負(fù)責(zé)滅活的福爾馬林充分接觸，以致出現(xiàn)病毒沒有完全失活的情況。國會(huì)聽證會(huì)的結(jié)論認(rèn)為，卡特制藥廠雖然缺乏疫苗生產(chǎn)的經(jīng)驗(yàn)及專業(yè)知識(shí)，但“并無不當(dāng)操作”，主要責(zé)任是政府監(jiān)管部門，即當(dāng)時(shí)隸屬于衛(wèi)生教育福利部的國家衛(wèi)生研究院生物藥品品管室。因?yàn)?954年已有研究員報(bào)告在此前的動(dòng)物試驗(yàn)中，有猴子接種該疫苗后出現(xiàn)癱瘓，但該機(jī)構(gòu)卻視而不見。此事件導(dǎo)致時(shí)任衛(wèi)生教育福利部部長奧菲塔·豪比和國家衛(wèi)生研究院院長威廉·塞布萊爾下臺(tái)。

卡特事件發(fā)生后，雖然調(diào)查結(jié)果證明主要責(zé)任在政府監(jiān)管部門，但仍有受害者家屬起訴卡特制藥廠。在其中一樁民事訴訟中，陪審團(tuán)裁定雖然不能證明卡特疫苗導(dǎo)致兒童癱瘓，但卡特制藥廠還是必須賠償原告兩名兒童共計(jì)13.9萬美元（現(xiàn)值約合125萬美元），他們的父母獲得8300美元的特殊賠償金。由于卡特制藥廠及其他生產(chǎn)該疫苗的4家廠商付出巨額民事賠償金，大量疫苗廠商打起了退堂鼓，紛紛減少甚至停止了疫苗的生產(chǎn)。

20世紀(jì)70年代中期，美國還曾出現(xiàn)大量接種百白破（白喉、百日咳和破傷風(fēng)）疫苗而產(chǎn)生的法律訴訟案件，這些問題疫苗共同導(dǎo)致美國“疫苗抵制”運(yùn)動(dòng)，疫苗接種率直線下降，導(dǎo)致美國脊髓灰質(zhì)炎發(fā)病率出現(xiàn)反復(fù)。

為改變這種局面，美國政府痛定思痛，建立起嚴(yán)格的疫苗審核監(jiān)管生產(chǎn)機(jī)制，以保證疫苗的安全性。FDA負(fù)責(zé)監(jiān)管疫苗的試驗(yàn)、獲批、生產(chǎn)、投入使用、副作用信息反饋等每一個(gè)環(huán)節(jié)。任何人，包括醫(yī)生、生產(chǎn)廠家、疫苗接種者父母或親屬，都可以將所知的疫苗不良事件報(bào)告給“疫苗不良事件通報(bào)系統(tǒng)”?！?/p>

1976年：選舉壓力與“史上最大疫苗事故”

被稱為“史上最大疫苗事故”的豬流感疫苗接種事件發(fā)生在1976年。當(dāng)年春季，美國新澤西州的陸軍訓(xùn)練基地出現(xiàn)流感疫情，一名身強(qiáng)力壯的18歲新兵因病死亡。美國疾病預(yù)防與控制中心從他身上分離出一種新型豬流感病毒。通過研究，美國醫(yī)學(xué)界驚詫地發(fā)現(xiàn)，該病毒抗原性類似1918年肆虐全球的大流感病毒。后者以高死亡率而著稱，即便是健康的年輕人也難逃它的魔掌。當(dāng)時(shí)美國醫(yī)學(xué)界相信“流感十年周期律”，即流感病毒不斷變異，每10年左右會(huì)產(chǎn)生一次較大的改變，1976年距離上次流感大暴發(fā)正好10年。美國公共衛(wèi)生部門擔(dān)心這種豬流感病毒會(huì)在冬季大規(guī)模暴發(fā)，因此計(jì)劃實(shí)施全國性制備豬流感疫苗。

1976年3月13日，美國疾病預(yù)防與控制中心主任戴維·森瑟爾用“防豬流感擴(kuò)散”的名義向國會(huì)申請(qǐng)撥款，以研制足夠多的疫苗為至少80％的美國人接種。時(shí)任總統(tǒng)福特也在3月24日的記者會(huì)上呼吁：“本人請(qǐng)求國會(huì)在4月休會(huì)前，撥出上億美元，供生產(chǎn)足夠的疫苗使用，以便使美國的每一個(gè)男人、女人和兒童都能接種?！?/p>

然而這個(gè)決定的出臺(tái)背后充滿政治算計(jì)。1976年是美國建國200周年，也是大選年。此前福特政府放棄了挽救南越政權(quán)的嘗試，意味著越南政策完全失敗，民眾支持率屢創(chuàng)新低，“利用接種疫苗將全民從致命流感中拯救出來”成了福特政府拉升支持率的救命稻草。

但隨著時(shí)間的推移，美國醫(yī)學(xué)界已經(jīng)開始出現(xiàn)不同聲音，認(rèn)為這次豬流感疫情可能并沒有那么嚴(yán)重，而且現(xiàn)代醫(yī)學(xué)條件也比1918年好得多。世界衛(wèi)生組織讓所有的醫(yī)院嚴(yán)密防范豬流感，但并沒有要求大規(guī)模的免疫行動(dòng)。

不過這些專業(yè)建議都沒能擋住政治算計(jì)。美國國會(huì)開始對(duì)制藥企業(yè)施壓，督促他們加快疫苗研制。制藥企業(yè)認(rèn)為，要研發(fā)出合格的疫苗需要幾年時(shí)間的試驗(yàn)和臨床試用，除非政府愿意承擔(dān)相關(guān)賠償責(zé)任。當(dāng)年8月，國會(huì)最終同意在疫苗安全問題上為制藥企業(yè)免責(zé)。

10月1日，美國國家流感免疫計(jì)劃正式開始執(zhí)行。到1976年10月11日，約4000萬美國人（約占總?cè)丝诘?4%）注射了豬流感疫苗。福特接受接種的照片出現(xiàn)在很多報(bào)紙的頭版。

但10月11日晚，匹茲堡市3名老人接種疫苗后當(dāng)即死亡，這使美國公眾對(duì)疫苗的信心大跌，認(rèn)為這個(gè)計(jì)劃“對(duì)老人致死，對(duì)孩子致殘”。隨后，越來越多的反饋顯示，接種該疫苗會(huì)導(dǎo)致罕見病“格林巴利多發(fā)性神經(jīng)炎”的發(fā)病率增加3.96-7.75倍。在各方的強(qiáng)烈反對(duì)聲中，1976年12月16日，美國國家流感免疫計(jì)劃壽終正寢，留給美國政府的是4000起損害賠償訴訟，以及美國民眾至今對(duì)流感疫苗揮之不去的恐懼。▲