環(huán)醚開環(huán)反應用于構(gòu)建呋喃并［3，2-b］吡啶骨架

范威

（滁州城市職業(yè)學院科研處，安徽滁州239000）

呋喃并吡啶骨架可分為呋喃并［3，2-b］吡啶、呋喃并［3，2-c］吡啶、呋喃并［3，4-c］吡啶等，如圖 1所示，具有眾多藥理活性［1-3］。通過文獻調(diào)研，發(fā)現(xiàn)已有不同的途徑構(gòu)建了呋喃并吡啶骨架［4-7］，但金屬催化［8］、催化劑昂貴［9］、溶劑致癌［10］等缺點制約了該類衍生物的批量合成。尋找更綠色地合成該類衍生物的方法，還需深入研究。

圖1 呋喃并吡啶骨架

文獻［11］用吡啶-N-氧化物衍生物和酰氯或酸酐反應，以50%～91%的產(chǎn)率合成了呋喃并［2，3-b］吡啶，見圖2。

圖2 合成呋喃并［2，3-b］吡啶

文獻［12］以氨基吡啶、異腈、醛基吡啶三組分為原料，微波條件下合成了呋喃并［2，3-c］吡啶衍生物，見圖3。

圖3 合成呋喃并［2，3-c］吡啶

文獻［9］報道了活性亞甲基異腈和烯炔酮的［3+3］環(huán)化反應，合成了呋喃并［3，2-c］吡啶，見圖4。

圖4 合成呋喃并［3，2-c］吡啶

文獻［13］通過氮雜鄰醌甲基化物和呋喃的［4+2］環(huán)加成反應，室溫條件下合成了呋喃并［3，2-b］吡啶，見圖5。

圖5 合成呋喃并［3，2-b］吡啶

文獻［14］用醇作為親核試劑和溶劑，通過炔基取代的喹啉醛的分子內(nèi)環(huán)化反應，合成了呋喃并［3，4-b］吡啶，見圖 6。

圖6 合成呋喃并［3，4-b］吡啶

文獻［15］發(fā)展了炔丙烯與氰基的 Diels-Alder反應，通過［2+2+2］過程，構(gòu)建了呋喃并［3，4-c］吡啶骨架，見圖7。

圖7 合成呋喃并［3，4-c］吡啶

本課題組用堿催化芳胺烯酯和環(huán)醚，通過環(huán)醚的開環(huán)和C-C鍵、C-N鍵的構(gòu)建，合成了呋喃并［3，2-b］吡啶衍生物，實現(xiàn)了三元環(huán)醚向六元吡啶的轉(zhuǎn)變。該反應無需金屬、催化劑廉價、溶劑綠色環(huán)保，見圖8。

圖8 合成呋喃并［3，2-b］吡啶

1 材料與方法

1.1 儀器與試劑

儀器：熔點儀、核磁共振儀、質(zhì)譜儀、紅外光譜儀；試劑：呋喃二酮、芳胺、苯甲醛、α-溴代芳基乙酮。

1.2 原料制備方法

制備芳胺烯酯：以呋喃二酮和芳胺為原料，1，4-二氧六環(huán)為溶劑，室溫條件下反應，制得芳胺烯酯，如圖9所示。

圖9 制備芳胺烯酯

制備環(huán)醚：在二氯甲烷中，以DBU催化苯甲醛和α-溴代芳基乙酮，-20℃條件下制得了環(huán)醚，如圖10所示。

圖10 制備環(huán)醚

2 結(jié)果與分析

2.1 底物拓展

圖11為該反應的底物拓展。芳胺烯酯1中Ar1依次為鄰氟苯基和間甲氧苯基，分別以76%和65%的分離產(chǎn)率得到3a和3b。環(huán)醚2中Ar2由對溴苯基調(diào)整為對甲苯基時，產(chǎn)率由67%升至73%。

圖11 底物拓展

2.2 反應機理

如圖12所示，此反應可能經(jīng)歷了去質(zhì)子（1到1'）、親核取代（1'與2到A）、氫轉(zhuǎn)移（A到B）、分子內(nèi)Knoevenagel縮合（B到3）等過程，最終得到了產(chǎn)物3。

圖12 反應機理

3 結(jié)論

芳胺烯酯和環(huán)醚在廉價的堿催化下，通過環(huán)醚的開環(huán)反應和C-C鍵、C-N鍵的構(gòu)建，合成了呋喃并［3，2-b］吡啶。該反應無需金屬，催化劑廉價，溶劑綠色環(huán)保，實現(xiàn)了三元環(huán)醚向六元吡啶的轉(zhuǎn)變。