甘精胰島素聯(lián)合阿托伐他汀對(duì)2型糖尿病患者血管內(nèi)皮功能及氧化應(yīng)激的影響

陳萍 陳衛(wèi)紅

[摘要] 目的 探討甘精胰島素聯(lián)合阿托伐他汀對(duì)2型糖尿病患者血管內(nèi)皮功能及氧化應(yīng)激指標(biāo)的調(diào)節(jié)效果。方法 選擇2017年1月——2019年1月于安徽省馬鞍山市人民醫(yī)院接受治療的2型糖尿病患者100例，采用隨機(jī)數(shù)字表法分為對(duì)照組（50例，甘精胰島素治療）與觀察組（50例，甘精胰島素聯(lián)合阿托伐他汀治療）。比較兩組血糖控制情況、血管內(nèi)皮功能[頸動(dòng)脈內(nèi)膜中層厚度（IMT）、血清一氧化氮（NO）、血漿內(nèi)皮素（ET-1）]、氧化應(yīng)激反應(yīng)[氧化因子丙二醛（MDA）、谷胱甘肽過氧化物酶（GSH-PX）、超氧化物歧化酶（SOD）]。 結(jié)果 治療12周后，兩組早飯前、早飯后2 h血糖值均降低，且觀察組低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P < 0.05）;兩組IMT、ET-1、MDA水平均降低，且觀察組低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P < 0.05）;兩組NO、GSH-PX、SOD水平均升高，且觀察組高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P < 0.05）。 結(jié)論 甘精胰島素聯(lián)合阿托伐他汀治療可改善2型糖尿病患者血管內(nèi)皮功能，改善氧化應(yīng)激反應(yīng)，利于病情穩(wěn)定。

[關(guān)鍵詞] 2型糖尿病;甘精胰島素;阿托伐他汀;血管內(nèi)皮功能;氧化應(yīng)激;血糖控制

[中圖分類號(hào)] R589.2? ? ? ? ? [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] A? ? ? ? ? [文章編號(hào)] 1673-7210（2020）09（c）-0082-04

Effect of Insulin Glargine combined with Atorvastatin on vascular endothelial function and oxidative stress in patients with type 2 diabetes mellitus

CHEN Ping? ?CHEN Weihong

Department of Endocrinology， Ma′anshan People′s Hospital， Anhui Province， Ma′anshan? ?243000， China

[Abstract] Objective To investigate the regulation effect of Glargine combined with Atorvastatin on vascular endothelial function and oxidative stress in patients with type 2 diabetes mellitus. Methods A total of 100 patients with type 2 diabetes mellitus who treated in Ma′anshan People′s Hospital， Anhui Province from January 2017 to January 2019 were selected， they were divided into the control group （50 cases， Insulin Glargine treatment） and the observation group （50 cases， Insulin Glargine combined with Atorvastatin treatment） by random number table method. The blood glucose control， vascular endothelial function （carotid artery intima-media thickness [IMT]， serum nitric oxide [NO]， plasma endothelin [ET-1]）， oxidative stress response （malondialdehyde [MDA]， glutathione peroxidase [GSH-PX]， superoxide dismutase [SOD]） were compared between the two groups. Results After 12 weeks of treatment， the blood glucose levels of the two groups before breakfast and 2 h after breakfast were decreased， and the observation group was lower than the control group， the differences were statistically significant （P < 0.05）; the levels of IMT， ET-1， and MDA in the two groups were decreased， and the observation group was lower than the control group， the differences were statistically significant （P < 0.05）; the levels of NO， GSH-PX and SOD in the two groups were increased， and the observation group was higher than the control group， the differences were statistically significant （P < 0.05）. Conclusion Insulin Glargine combined with Atorvastatin in treatment of patients with type 2 diabetes mellitus can improve vascular endothelial function and oxidative stress response， and promote the stability of disease.

[Key words] Type 2 diabetes mellitus; Insulin Glargine; Atorvastatin; Vascular endothelial function; Oxidative stress; Blood glucose control

糖尿病患者早期癥狀并不明顯，易發(fā)生大血管或微血管相關(guān)并發(fā)癥，如因血管內(nèi)皮功能失調(diào)而誘發(fā)動(dòng)脈粥樣硬化等，對(duì)患者生命健康危害極大[1-3]。2型糖尿病為進(jìn)展性疾病，隨病程發(fā)展血糖逐步升高，因此治療強(qiáng)度也不斷加強(qiáng)，初步治療多采用單藥治療方法，以二甲雙胍為首選藥物[4]。若血糖控制不佳，可加用胰島素、胰島素促分泌劑等，給予二聯(lián)治療或三聯(lián)治療[5]。阿托伐他汀屬于HMG-CoA還原酶選擇性抑制劑，甘精胰島素為胰島素類似物，均為目前治療2型糖尿病常用藥物，但糖尿病治療中多采用聯(lián)合用藥方式，目前二者聯(lián)合用藥療效尚未完全明確[6-7]。基于此，本研究旨在探討甘精胰島素聯(lián)合阿托伐他汀對(duì)2型糖尿病患者血管內(nèi)皮功能及氧化應(yīng)激的影響。現(xiàn)報(bào)道如下：

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇2017年1月—2019年1月于安徽省馬鞍山市人民醫(yī)院接受治療的2型糖尿病患者100例，采用隨機(jī)數(shù)字表法分為觀察組與對(duì)照組，每組各50例。對(duì)照組中男27例，女23例;年齡34～69歲，平均（53.26±11.37）歲;病程3～13年，平均（8.73±3.16）年。觀察組中男28例，女22例;年齡35～71歲，平均（53.19±11.32）歲;病程2～14年，平均（8.69±3.12）年。兩組一般資料比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P > 0.05），具有可比性。

1.2 入選標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合《中國(guó)2型糖尿病防治指南（2013年版）》[8]中診斷標(biāo)準(zhǔn)：存在多尿、多食、多飲、體重下降等典型糖尿病癥狀，檢查空腹血漿葡萄糖（FPG）≥7.0 mmol/L，隨機(jī)靜脈血漿血糖≥11.1 mmol/L，糖化血紅蛋白（HbA1c）≥6.5%，有發(fā)病緩慢、顯著胰島素抵抗、胰島素作用遺傳性缺陷等特征;②簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并嚴(yán)重糖尿病并發(fā)癥者;②嚴(yán)重器官功能衰竭者;③全身或局部有嚴(yán)重感染情況者;④先天性心臟病者;⑤對(duì)甘精胰島素或阿托伐他汀有不良反應(yīng)者;⑥精神障礙者;⑦治療依從性差者;⑧妊娠期或哺乳期者;⑨經(jīng)超聲檢查雙側(cè)頸動(dòng)脈、下肢動(dòng)脈及肝膽胰脾腎有明顯異常。本研究經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

1.3 方法

對(duì)照組給予甘精胰島素注射液[賽諾菲（北京）制藥，生產(chǎn)批號(hào)：20161225、20180315，規(guī)格：3 mL：300單位（筆芯）]治療，起始劑量為0.2 U/kg，1次/d，一般患者每3天增加2 U，若出現(xiàn)低血糖情況則減少2 U，皮下注射。觀察組給予甘精胰島素聯(lián)合阿托伐他汀治療，甘精胰島素使用方法同對(duì)照組，并給予阿托伐他汀鈣片（輝瑞制藥，生產(chǎn)批號(hào)：201612016、20180221，規(guī)格：10 mg）20 mg/次，1次/d，口服用藥。兩組均連續(xù)治療12周。

1.4 評(píng)價(jià)指標(biāo)

治療前1天及治療12周后，①比較兩組血糖控制情況。記錄患者早飯前、早飯后2 h血糖值，使用羅氏活力血糖儀及試紙（德國(guó)羅氏ACCU-CHEK）檢測(cè)。②比較兩組血管內(nèi)皮功能，包括頸動(dòng)脈內(nèi)膜中層厚度（IMT）、一氧化氮（NO）、血漿內(nèi)皮素（ET-1）。頸動(dòng)脈IMT使用彩色多普勒血流顯像儀（南京科進(jìn)實(shí)業(yè)有限公司）檢測(cè)，均測(cè)3個(gè)心動(dòng)周期，取平均值。NO、ET-1使用ELISA試劑盒（上海仁捷生物科技有限公司）檢測(cè)。③比較兩組氧化應(yīng)激反應(yīng)，包括氧化因子丙二醛（MDA）、谷胱甘肽過氧化物酶（GSH-PX）、超氧化物歧化酶（SOD），檢測(cè)工具均為試劑盒（上海源葉生物科技），空腹抽血檢測(cè)。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 24.0軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)處理，計(jì)量資料采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（x±s）表示，組間用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，組內(nèi)用配對(duì)樣本t檢驗(yàn);計(jì)數(shù)資料采用百分率表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)。以P < 0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1兩組血糖控制情況比較

兩組治療前血糖水平比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P > 0.05）;治療12周后，兩組早飯前、早飯后2 h血糖值均降低，且觀察組低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P < 0.05或P < 0.01）。見表1。

2.2兩組血管內(nèi)皮功能比較

兩組治療前IMT、NO及ET-1比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P > 0.05）;治療12周后，兩組IMT、ET-1水平均降低，且觀察組低于對(duì)照組，兩組NO水平均升高，且觀察組高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P < 0.05或P < 0.01）。見表2。

2.3兩組氧化應(yīng)激反應(yīng)比較

兩組治療前MDA、GSH-PX、SOD比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P > 0.05）;治療12周后，兩組MDA水平均降低且觀察組低于對(duì)照組，兩組GSH-PX、SOD水平均升高，且觀察組高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P < 0.05或P < 0.01）。見表3。

3 討論

2型糖尿病患者糖代謝紊亂的主要原因?yàn)橹x異常，其中高游離脂肪酸（FFA）可抑制eNOS活性、內(nèi)皮細(xì)胞Ca2+信號(hào)及NO合成，間接導(dǎo)致血管內(nèi)皮功能障礙[9]。氧化修飾的LDL（ox-LDL）具有細(xì)胞毒性，可直接導(dǎo)致內(nèi)皮細(xì)胞功能障礙，甚至出現(xiàn)損傷壞死[10]。糖代謝紊亂本身亦可對(duì)內(nèi)皮及組織細(xì)胞產(chǎn)生毒性，造成氧化應(yīng)激，誘發(fā)內(nèi)皮細(xì)胞凋亡，導(dǎo)致血管壁結(jié)構(gòu)變化與內(nèi)皮功能障礙[11]。除此之外，高血糖可使體內(nèi)自由基增多，如膜脂過氧化產(chǎn)物MDA等，降低抗氧化物GSH-PX、SOD活性，對(duì)患者臟器產(chǎn)生損害，引發(fā)慢性并發(fā)癥，如糖尿病腎病等[12-13]。有研究認(rèn)為氧化及抗氧化系統(tǒng)的失衡為糖尿病發(fā)病機(jī)制之一，氧化應(yīng)激與糖尿病之間有多種聯(lián)系，在未出現(xiàn)高血糖前，可能已發(fā)生氧化應(yīng)激對(duì)細(xì)胞損傷的情況[14-15]。因此，應(yīng)改善2型糖尿病的血管內(nèi)皮功能，減輕氧化應(yīng)激。

目前2型糖尿病的治療中，除自我控制外，應(yīng)給予口服降糖藥治療。對(duì)于胰島素分泌缺陷患者，需補(bǔ)充外源性胰島素，其中常見的口服降糖藥包括雙胍類（如二甲雙胍），磺脲類（如格列美脲、格列喹酮）、噻唑烷二酮類（如羅格列酮）、苯甲酸衍生物類（如那格列奈）、α-葡萄糖苷酶抑制劑（如伏格列波糖、阿卡波糖）[16]。常見的胰島素類藥物可根據(jù)來源及化學(xué)結(jié)構(gòu)，分為人胰島素、動(dòng)物胰島素及胰島素類似物，單一藥物治療效果不佳，臨床治療中多采用多種藥物聯(lián)合治療的方法，但聯(lián)合用藥選擇較多，不同藥物聯(lián)用的治療效果各有不同，若藥物選擇不當(dāng)，將延誤病情，提高糖尿病并發(fā)癥發(fā)生率[17-18]。因此，需尋找一種有效的藥物聯(lián)合治療方法對(duì)糖尿病患者病情控制尤為重要。

甘精胰島素是一種人胰島素類似物，在中性pH液中溶解度低，屬于長(zhǎng)效胰島素[19]。阿托伐他汀鈣用于治療總膽固醇升高等，可降低血漿中脂蛋白和膽固醇水平，增強(qiáng)LDL攝取與代謝[20-22]。本研究中，治療12周后，兩組早飯前、早飯后2h時(shí)血糖值和IMT、ET-1、MDA水平均降低，且觀察組低于對(duì)照組;兩組NO、GSH-PX、SOD水平均升高，且觀察組高于對(duì)照組，顯示甘精胰島素聯(lián)合阿托伐他汀治療可改善血管內(nèi)皮功能，降低氧化水平，并提高抗氧化水平，從而緩解氧化應(yīng)激反應(yīng)。分析其原因?yàn)?，甘精胰島素進(jìn)入皮下組織后，原酸性溶液被逐步中和，形成微細(xì)沉積物，并可持續(xù)少量的釋放甘精胰島素，可產(chǎn)生預(yù)期可見、長(zhǎng)效、平穩(wěn)、且無峰值的作用特性，有效改善胰島素抵抗，維持正常胰島素水平，從而促進(jìn)NO生成，提升內(nèi)皮依賴性舒張功能，避免IMT厚度增加，并抑制ET-1表達(dá)，減少血管阻力[23-25]。阿托伐他汀鈣為HMG-CoA還原酶選擇性及競(jìng)爭(zhēng)性抑制劑，可抑制肝臟中HMG-CoA還原酶，從而阻礙膽固醇合成，避免血脂過高而出現(xiàn)“脂毒性”，損傷血管內(nèi)皮細(xì)胞[26]。同時(shí)，阿托伐他汀鈣可增加細(xì)胞表面的肝臟LDL受體，提高LDL的攝取及代謝能力，從而降低細(xì)胞毒性，避免血管內(nèi)皮細(xì)胞遭受損壞;抑制低密度脂蛋白生成，改善血管氧化應(yīng)激反應(yīng)[27]。二者聯(lián)用，可進(jìn)一步增強(qiáng)血管內(nèi)皮功能，改善氧化應(yīng)激反應(yīng)，對(duì)2型糖尿病患者病情有益。

綜上所述，甘精胰島素聯(lián)合阿托伐他汀治療可改善2型糖尿病患者血管內(nèi)皮功能，改善氧化應(yīng)激反應(yīng)，利于病情穩(wěn)定。

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（收稿日期：2020-02-17）