血清生長分化因子-15用于重度AECOPD患者短期預(yù)后評估的臨床價值研究*

楊 俊，向禮芳，羅亞東，楊紅燕，王婷婷，宋玉燕△

(1.重慶市人民醫(yī)院中山院區(qū)呼吸與危重癥科，重慶 400020；2.重慶市公共衛(wèi)生醫(yī)療救治中心歌樂山院區(qū)急診科，重慶 400036；3.重慶市公共衛(wèi)生醫(yī)療救治中心歌樂山院區(qū)重癥醫(yī)學(xué)科，重慶 400036)

慢性阻塞性肺疾病急性加重期(AECOPD)是在慢性阻塞性肺疾病(COPD)基礎(chǔ)上出現(xiàn)的呼吸系統(tǒng)癥狀急性加重，也是導(dǎo)致COPD患者病死的最重要原因。流行病學(xué)資料顯示，COPD患者平均每年可發(fā)生0.5～3.5次的急性加重，且超過78%的AECOPD是由感染(主要為細(xì)菌及病毒)導(dǎo)致的[1]。重度AECOPD患者由于起病急驟、癥狀重(嚴(yán)重呼吸困難、意識改變等)及容易出現(xiàn)嚴(yán)重并發(fā)癥(休克、呼吸衰竭等)，常需入住重癥監(jiān)護(hù)室(ICU)治療[2]。對于入住ICU的AECOPD患者的準(zhǔn)確預(yù)后評估有助于臨床采取針對性治療措施，從而提高患者生存率。臨床上也在尋找更為準(zhǔn)確、特異的無創(chuàng)生物學(xué)指標(biāo)來改進(jìn)對重度AECOPD的預(yù)后評估。生長分化因子-15(GDF-15)屬于轉(zhuǎn)化生長因子β(TGF-β)超家族蛋白，生理狀態(tài)下其在肺組織中表達(dá)水平極低，但在炎癥損害時其表達(dá)水平可明顯升高[3]。既往研究顯示，膿毒癥、急性肺功能損害及缺氧性心功能損害患者外周血及肺組織中均存在GDF-15表達(dá)水平升高，且與疾病的嚴(yán)重程度存在一定相關(guān)性[3-4]。本研究通過檢測不同預(yù)后的重度AECOPD患者血清GDF-15水平，對GDF-15單項或聯(lián)合其他指標(biāo)用于重度AECOPD患者預(yù)后評估的臨床價值進(jìn)行探討，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1一般資料 選取2017年4月至2019年10月入住ICU的重度AECOPD(Ⅲ級)患者115例作為研究對象，根據(jù)入住ICU后30 d內(nèi)是否病死分為生存組(69例)和病死組(46例)。重度AECOPD(AECOPD Ⅲ級)參考最新的中國指南[5]診斷標(biāo)準(zhǔn)確定：呼吸頻率>30次/分，使用輔助呼吸肌群；精神意識狀態(tài)急劇改變；低氧血癥且不能通過文丘里(Venturi)面罩吸氧(或吸氧濃度>40%)而得到改善；動脈血二氧化碳分壓較基礎(chǔ)值升高或>60 mm Hg或存在酸中毒(pH值<7.25)；需要入住ICU治療。

1.2實驗室檢查 患者入住ICU后記錄一般情況及基礎(chǔ)疾病，24 h內(nèi)常規(guī)檢測白細(xì)胞計數(shù)(WBC)、血小板計數(shù)(PLT)、肝腎功能、血清乳酸、C反應(yīng)蛋白(CRP)等指標(biāo)。抽取患者動脈血進(jìn)行血氣分析。動脈血氣分析使用美國實驗公司生產(chǎn)的GEM Primer 3000血氣分析儀，試劑為儀器配套試劑。序貫器官衰竭評估(SOFA)評分標(biāo)準(zhǔn)參考文獻(xiàn)[6]，綜合相關(guān)指標(biāo)后使用在線評分工具(http://clincalc.com/IcuMortality/SOFA.aspx)進(jìn)行計算。急性生理功能與慢性健康狀況評估Ⅱ(APACHE Ⅱ)評分參考文獻(xiàn)[7]，綜合相關(guān)指標(biāo)后使用在線評分工具(http://clincalc.com/IcuMortality/APACHEⅡ.aspx)進(jìn)行計算?；颊呷胱CU后采用常規(guī)內(nèi)科支持治療(心電監(jiān)護(hù)、呼吸機(jī)支持)，存在感染時給予抗菌藥物治療(并根據(jù)藥敏試驗結(jié)果調(diào)整抗菌藥物)，存在呼吸衰竭、膿毒癥休克等并發(fā)癥時采取針對性治療，記錄患者入住ICU后30 d內(nèi)的病死情況。

1.3血清GDF-15檢測 患者入住ICU后24 h內(nèi)采集靜脈血5 mL，離心分離血清后分裝凍存于-20 ℃冰箱。檢測前提前將待測標(biāo)本取出置于室溫下復(fù)融，GDF-15使用商品化酶聯(lián)免疫試劑盒(上海北諾生物科技有限公司，型號：Human GDF-15 ELISA Kit)檢測，按照試劑盒說明書進(jìn)行操作，使用酶標(biāo)儀(型號：Thermo Multiskan FC酶標(biāo)儀)檢測待測標(biāo)本的A值(檢測波長為450 nm)。

2 結(jié) 果

2.1兩組患者一般情況、GDF-15水平、CRP水平及SOFA評分、APACHEⅡ評分比較 病死組血清GDF-15、CRP水平，年齡，COPD病程，WBC，血清乳酸水平，SOFA評分及APACHEⅡ評分均明顯高于生存組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)；而病死組PLT、第1秒用力呼氣容積(FEV1)和血氧分壓(PO2)均低于生存組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。見表1。

2.2GDF-15、CRP、APACHEⅡ評分及SOFA評分的預(yù)后價值 血清GDF-15單項檢測預(yù)測重度AECOPD患者30 d病死的AUC為0.817，95%CI為0.732～0.902；CRP的AUC為0.811，95%CI為0.720～0.902；APACHEⅡ評分的AUC為0.791，95%CI為0.699～0.883；SOFA評分的AUC為0.782，95%CI為0.700～0.864，見表2、圖1。GDF-15聯(lián)合CRP預(yù)測30 d病死的AUC為0.859(95%CI：0.786～0.933);GDF-15聯(lián)合APACHEⅡ評分的AUC為0.855(95%CI：0.776～0.933);GDF-15聯(lián)合SOFA評分的AUC為0.857(95%CI：0.782～0.932)，見圖2。

表1 兩組患者一般情況、GDF-15水平、CRP水平及SOFA評分、APACHEⅡ評分比較

組別nFEV1(x±s,%)PO2(x±s,mm Hg)SOFA評分(x±s,分)APACHEⅡ評分(x±s,分)CRP(x±s,ng/mL)GDF-15(x±s,pg/mL)生存組6948.84±13.8858.75±14.679.10±2.9718.48±2.17389.29±109.291 656.63±342.78病死組4642.81±15.3051.33±17.3513.00±3.8822.26±3.87491.82±131.472 199.01±471.59t/χ25.7146.6176.0996.7007.2987.140P<0.001<0.001<0.001<0.001<0.001<0.001

表2 GDF-15、CRP、APACHEⅡ評分及SOFA評分的預(yù)后價值

圖1 GDF-15、CRP、APACHEⅡ評分及SOFA評分單項預(yù)測AECOPD患者30 d病死的ROC曲線

2.3影響重度AECOPD患者短期預(yù)后的因素分析 根據(jù)患者30 d內(nèi)病死與否分別賦值(病死=1，生存=0)，采用二元Logistic回歸分析，納入年齡、性別、吸煙史、COPD病程、WBC、PLT、PO2、FEV1、血清乳酸、SOFA評分、APACHEⅡ評分、CRP及GDF-15等指標(biāo)，結(jié)果顯示，年齡(OR=1.078，95%CI：1.028～1.131)、CRP(OR=1.014，95%CI：1.006～1.023)、APACHEⅡ評分(OR=1.016，95%CI：1.009～1.027)、GDF-15(OR=1.083，95%CI：1.035～1.157)是30 d病死的危險因素，PO2(OR=0.830，95%CI：0.737～0.934)是30 d內(nèi)病死的保護(hù)因素，見表3。

表3 影響AECOPD患者短期預(yù)后的因素分析

圖2 GDF-15分別與CRP、APACHEⅡ評分及SOFA評分聯(lián)合預(yù)測AECOPD患者30 d病死的ROC曲線

3 討 論

由于吸煙、空氣污染等因素，我國存在大量的COPD患者人群，40歲以上人群COPD的患病率高達(dá)8.2%，因為COPD及其相關(guān)并發(fā)癥病死的患者比例為全球最高[8]。COPD是一種常見的以氣流受限為特征的可以預(yù)防和治療的疾病，該病病死率較高，給患者及家庭、社會帶來沉重的負(fù)擔(dān)[9]。重度AECOPD起病急，患者呼吸功能受損嚴(yán)重，且容易出現(xiàn)(如呼吸衰竭、休克等)致死性并發(fā)癥，臨床預(yù)后較差，需要入住ICU進(jìn)行監(jiān)護(hù)及治療。導(dǎo)致AECOPD最常見的原因是呼吸道感染(細(xì)菌或病毒)。上呼吸道病毒感染是AECOPD最早、最常見的誘發(fā)因素，占50%左右[10]，對重度AECOPD患者進(jìn)行準(zhǔn)確預(yù)后評估有助于臨床采取更具有針對性的治療措施(包括更強效的抗菌藥物、機(jī)械通氣、纖維支氣管鏡吸痰、血漿置換等)，從而避免患者呼吸功能進(jìn)一步惡化，降低致死性并發(fā)癥發(fā)生的概率[11]。臨床上常用的評估指標(biāo)(如降鈣素原、CRP等)的評估效能還需進(jìn)一步改進(jìn)，尤其是多項指標(biāo)聯(lián)合(包括聯(lián)合一些臨床評分模型)檢測的應(yīng)用。GDF-15的編碼基因定位于染色體19p13.11，相對分子質(zhì)量約為12×103，生理條件下在肺組織中表達(dá)水平極低，而在肺部炎癥損傷時表達(dá)水平可明顯升高，且與外周血水平升高程度一致，具有作為AECOPD診斷及評估指標(biāo)的潛在價值[12]。因此，篩選更為優(yōu)良的用于重度AECOPD預(yù)后評估的無創(chuàng)生物學(xué)指標(biāo)具有重要臨床意義。

本研究結(jié)果顯示，入住ICU后短期內(nèi)病死的AECOPD患者血清GDF-15水平較生存患者明顯升高，且血清GDF-15水平升高是患者短期病死的獨立危險因素。FREEMAN等[13]對33例AECOPD患者的相關(guān)研究顯示，與穩(wěn)定期COPD患者比較，AECOPD患者外周血中CRP及GDF-15水平均明顯升高(P<0.01)，而外周循環(huán)中CD4+及CD8+T細(xì)胞計數(shù)卻明顯下降(可能T細(xì)胞被募集到炎癥部位)。KIM等[14]完成的臨床研究探討了血清GDF-15用于重度AECOPD患者預(yù)后評估的價值，結(jié)果顯示，住院30 d內(nèi)病死患者血清GDF-15水平升高(>1 600 pg/mL)，較未病死者更為常見(80%vs. 43%，P=0.041)。多因素回歸分析顯示，GDF-15水平升高是影響重度AECOPD患者短期不良預(yù)后的獨立危險因素(OR=25.8，95%CI為2.7～243.8)。HUSEBO等[15]的研究發(fā)現(xiàn)，高GDF-15水平的COPD患者更容易出現(xiàn)急性加重(RR=1.39，95%CI：1.10～1.74)，同時高GDF-15水平與更高的住院病死率呈正相關(guān)(HR=2.07，95%CI：1.40～3.10)。另外，DIEPLINGER等[16]也對血清GDF-15用于入住ICU的急重癥患者(n=530)的臨床預(yù)后價值進(jìn)行了研究，結(jié)果顯示，白細(xì)胞介素-6、GDF-15及半乳糖凝集素-3水平在重癥患者中明顯升高，且與簡化急性生理功能評分Ⅱ呈正相關(guān)。上述結(jié)果均與本研究相似，提示GDF-15水平升高在AECOPD患者，尤其是重度AECOPD患者中較為常見，且具有一定的臨床預(yù)后價值。

此外，本研究還對GDF-15單項及聯(lián)合CRP、APACHEⅡ評分及SOFA評分等指標(biāo)的短期預(yù)后價值進(jìn)行了分析，結(jié)果顯示，指標(biāo)聯(lián)合檢測時預(yù)測的準(zhǔn)確度較單項更高?，F(xiàn)有的研究雖然提示了GDF-15檢測用于AECOPD患者預(yù)后的價值，但較少探討GDF-15聯(lián)合臨床評分的應(yīng)用價值。BUENDGENS等[4]的研究納入了入住ICU的重癥患者219例(包含膿毒癥146例)，結(jié)果顯示，ICU患者血清GDF-15水平較健康對照者明顯升高，且升高程度與APACHEⅡ評分及SOFA評分均呈明顯正相關(guān)。多因素分析顯示，高GDF-15水平是不良預(yù)后的獨立危險因素(HR=2.02，95%CI：1.02～3.88)。CRP、APACHEⅡ評分及SOFA評分均是臨床上經(jīng)常使用的用于評估重癥患者的指標(biāo)或模型，隨著臨床研究的不斷深入，更多指標(biāo)將被引入來改進(jìn)這些常規(guī)指標(biāo)(評分)的價值，尤其是多項指標(biāo)(評分)的聯(lián)合模型也顯示出更優(yōu)良的臨床價值[17-18]。本研究初步探討了GDF-15與上述指標(biāo)的聯(lián)合應(yīng)用價值，顯示出較單項指標(biāo)更高的準(zhǔn)確度，但還需要在更為前瞻性和大樣本的隊列研究中加以驗證。

4 結(jié) 論

綜上所述，本研究結(jié)果顯示，血清GDF-15水平檢測用于重度AECOPD患者短期預(yù)后的臨床價值較高，與CRP、APACHEⅡ評分及SOFA評分等聯(lián)合檢測的預(yù)測價值更高。然而本研究也存在一定的不足之處，如總體樣本量偏小，缺少對指標(biāo)隨病程的動態(tài)變化。下一步的研究還需要在更為前瞻性的臨床隊列中深入探討GDF-15的臨床診斷及預(yù)后價值，特別是多指標(biāo)(評分)聯(lián)合應(yīng)用的價值，從而使AECOPD患者更好地從中獲益。