老年冠心病合并腸道惡性腫瘤患者的出血風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)研究

包楠迪，王萬玲，車賀賓，王亞斌，韓東，田磊，范利,，曹豐,4*

(1中國(guó)人民解放軍醫(yī)學(xué)院，北京 100853；中國(guó)人民解放軍總醫(yī)院：2國(guó)家老年疾病臨床醫(yī)學(xué)研究中心，3大數(shù)據(jù)中心，4第二醫(yī)學(xué)中心，北京 100853)

出血是接受抗血小板治療的冠心病患者[1]和腸道惡性腫瘤患者[2]的常見并發(fā)癥之一。惡性腫瘤引發(fā)的凝血功能改變、癌灶破潰及對(duì)周圍血管的侵蝕等因素均可誘發(fā)臨床顯著出血事件[3]。出血是延長(zhǎng)冠心病患者住院時(shí)間和增加其死亡率的重要原因[4]，目前臨床上有完善的急性冠脈綜合征缺血事件評(píng)分，如全球急性冠狀動(dòng)脈事件注冊(cè)危險(xiǎn)(global registry of acute coronary events，GRACE)評(píng)分和心肌梗死溶栓治療危險(xiǎn)(thrombolysis in myocardial infarction，TIMI)評(píng)分[5,6]，然而目前尚沒有可用于評(píng)估老年冠心病合并腸道惡性腫瘤患者出血風(fēng)險(xiǎn)的臨床工具。本研究基于中國(guó)人民解放軍總醫(yī)院大數(shù)據(jù)中心的臨床數(shù)據(jù)，開發(fā)了可快速評(píng)估老年冠心病合并腸道惡性腫瘤患者出血風(fēng)險(xiǎn)的模型和評(píng)分系統(tǒng)，報(bào)道如下。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象

回顧性選取中國(guó)人民解放軍總醫(yī)院大數(shù)據(jù)中心臨床數(shù)據(jù)庫(kù)中自2008年1月至12月入院治療的老年冠心病合并腸道惡性腫瘤患者的臨床數(shù)據(jù)作為模型訓(xùn)練組。前瞻性收集2019年1月至2020年12月入院患者的臨床數(shù)據(jù)用作模型驗(yàn)證作為驗(yàn)證組。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)臨床診斷同時(shí)包含“冠心病”和“腸道惡性腫瘤”(根據(jù)ICD10診斷代碼從數(shù)據(jù)庫(kù)中進(jìn)行篩選)；(2)年齡≥60歲;(3)臨床數(shù)據(jù)完整。排除標(biāo)準(zhǔn)：臨床數(shù)據(jù)存在明顯缺失及錯(cuò)誤(缺失超過30%以上或經(jīng)人工核對(duì)判斷明顯偏離參考值)的指標(biāo)。出血事件的定義基于TIMI出血分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)中的“臨床顯著出血事件”(發(fā)生顱內(nèi)出血/臨床可見出血或血紅蛋白濃度在6個(gè)月內(nèi)下降≥5 g/dl)。本研究獲得中國(guó)人民解放軍總醫(yī)院倫理委員會(huì)的批準(zhǔn)(倫理審查號(hào)：倫審第S2021-347-01號(hào))。

1.2 收集參數(shù)

本研究共收集59個(gè)臨床參數(shù)進(jìn)行分析，包括7個(gè)方面：(1)人口學(xué)指標(biāo)；(2)入院后首次臨床檢驗(yàn)指標(biāo)；(3)腫瘤病理分型；(4)腫瘤病理的分化分級(jí)；(5)抗血小板用藥方案；(6)合并癥診斷；(7)接受冠狀動(dòng)脈介入治療情況。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

2 結(jié) 果

2.1 2組患者一般臨床資料比較

訓(xùn)練組納入患者511例，其中35例發(fā)生臨床顯著出血事件；驗(yàn)證組納入患者205例，其中11例發(fā)生臨床顯著出血事件。2組患者K+濃度比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05),然而其P值接近0.05，結(jié)合臨床實(shí)際情況，不認(rèn)為這一指標(biāo)在2組間存在有明確意義的顯著差異。替格瑞洛用藥史比較，差異有顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)?？紤]其原因?yàn)椋河?xùn)練組選取2008年1月至12月入院的患者資料，驗(yàn)證組患者入院時(shí)間為2019年1月至2020年12月，口服替格瑞洛作為一種更新的抗血小板治療方案，近年來臨床應(yīng)用顯著增加，故在驗(yàn)證組患者中的應(yīng)用顯著多于訓(xùn)練組。其余指標(biāo)差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P>0.05；表1)。

2.2 模型變量篩選及納入

我們將納入模型的變量數(shù)用作參數(shù)，使用遞歸特征消除法(recursive feature elimination, RFE)對(duì)變量進(jìn)行篩選，最終生成若干特征子集，最終選取的最優(yōu)特征子集中包含8個(gè)變量：谷草轉(zhuǎn)氨酶(aspartate aminotransferase, AST)、尿素、總膽紅素(total bilirubin, TBIL)、直接膽紅素(direct bilirubin, DBIL)、血鉀、腦利鈉肽前體(N-terminal pro-brain natriuretic peptide, NT-proBNP)、癌胚抗原(carcinoembryonic antigen, CEA)、糖類抗原125(carbohydrate antigen 125, CA125)。詳見表2。

2.3 模型性能評(píng)估

訓(xùn)練和驗(yàn)證過程中建立的四種模型的準(zhǔn)確性、靈敏度、特異度，詳見表3;訓(xùn)練組及驗(yàn)證組ROC曲線及曲線下面積(area under the curve，AUC)，詳見圖1。為了便于臨床應(yīng)用，我們通過將8個(gè)連續(xù)變量轉(zhuǎn)換為分類變量后納入向后逐步回歸模型，最終得到包含5個(gè)變量(NT-proBNP、TBIL、AST、CEA、尿素)的邏輯回歸模型。在訓(xùn)練組中，邏輯回歸模型的AUC值、準(zhǔn)確度、靈敏度和特異度分別為0.791、0.757、0.714和0.800。Hosmer-Lemeshow擬合優(yōu)度檢驗(yàn)的P值為0.670，模型擬合效果良好。在驗(yàn)證組中，其AUC值、準(zhǔn)確度、靈敏度和特異度分別為0.748、0.747、0.500和0.760。最終建立模型的森林圖、系數(shù)、P值、95%CI和比值比，詳見圖2。

表3 訓(xùn)練組中不同模型性能比較

圖1 訓(xùn)練組及驗(yàn)證組出血事件ROC曲線Figure 1 Receiver operating characteristic curves of bleeding events in derivation and validation cohortA: ROC curves of bleeding events in derivation cohort; B: ROC curves of bleeding events in validation cohortROC: receiver operating characteristic; AUC: area under the curve; SVM: support vector machine.

圖2 出血預(yù)測(cè)模型森林圖及相關(guān)參數(shù)Figure 2 Forest plot and multivariate predictors of bleeding prediction modelNT-pro-BNP: N-terminal pro-brain natriuretic peptide; TBIL: total bilirubin; AST: aspartate aminotransferase; CEA: carcinoembryonic antigen.

2.4 出血預(yù)測(cè)評(píng)分的建立

我們將模型中包含的變量繪制成列線圖(圖3)，并進(jìn)一步制定了老年冠心病合并腸道惡性腫瘤患者的出血事件預(yù)測(cè)評(píng)分(表4)，臨床實(shí)踐中可根據(jù)評(píng)分規(guī)則計(jì)算患者相關(guān)臨床指標(biāo)對(duì)應(yīng)得分的總和，以評(píng)估患者發(fā)生臨床顯著出血事件的風(fēng)險(xiǎn)。根據(jù)評(píng)分結(jié)果，我們將<100分確定為低出血風(fēng)險(xiǎn)，100～150分為中度出血風(fēng)險(xiǎn)，>150分為高出血風(fēng)險(xiǎn)。在訓(xùn)練組和驗(yàn)證組中根據(jù)該評(píng)分系統(tǒng)計(jì)算得出的風(fēng)險(xiǎn)分層及其對(duì)應(yīng)的臨床顯著出血事件的發(fā)生概率詳見圖4，可見臨床顯著出血事件的發(fā)生概率隨著出血評(píng)分的增加而增加，這一趨勢(shì)證明了該評(píng)分系統(tǒng)的合理性。

圖3 老年冠心病合并腸道惡性腫瘤出血預(yù)測(cè)評(píng)分列線圖Figure 3 Nomogram for predicting bleeding events in elderly patients with CHD and intestinal malignant tumorsNT-pro-BNP: N-terminal pro-brain natriuretic peptide; TBIL: total bilirubin; AST: aspartate aminotransferase; CEA: carcinoembryonic antigen.

表4 出血預(yù)測(cè)評(píng)分算法

圖4 風(fēng)險(xiǎn)分層對(duì)應(yīng)的臨床顯著出血事件的發(fā)生概率及趨勢(shì)Figure 4 Trend of percentage of bleeding among bleeding risk level

3 討 論

本研究建立的出血預(yù)測(cè)評(píng)分能夠有效識(shí)別出老年冠心病合并腸道惡性腫瘤患者中的低出血風(fēng)險(xiǎn)及高出血風(fēng)險(xiǎn)人群。在模型訓(xùn)練過程中分別建立了決策樹、支持向量機(jī)、邏輯回歸和隨機(jī)森林四種模型，其中決策樹模型和支持向量機(jī)模型雖然具有較強(qiáng)的預(yù)測(cè)性能，但存在解釋和計(jì)算困難的缺點(diǎn)，因此我們將連續(xù)變量轉(zhuǎn)化為分類變量，并選取邏輯回歸模型進(jìn)行后續(xù)分析及開發(fā)出血預(yù)測(cè)評(píng)分。最終通過統(tǒng)計(jì)分析開發(fā)的出血預(yù)測(cè)評(píng)分包含NT-proBNP、TBIL、AST、CEA和尿素共5個(gè)預(yù)測(cè)因子，近期的一項(xiàng)薈萃研究[7]提示：NT-proBNP濃度升高(≥150 pg/ml)與患者腦出血事件的發(fā)生顯著相關(guān)，NT-proBNP與出血事件的相關(guān)性可能與心力衰竭導(dǎo)致皮質(zhì)醇、兒茶酚胺水平升高以及心力衰竭導(dǎo)致腸黏膜缺血引發(fā)腸道菌群失調(diào)繼而發(fā)生全身炎癥反應(yīng)和炎癥因子釋放相關(guān)[8]；AST和血清TBIL均可用于評(píng)價(jià)肝功能受損的嚴(yán)重程度，高AST和TBIL水平與出血事件的增加顯著相關(guān)[9]，其機(jī)制可能為肝功能受損時(shí)肝臟凝血因子和血小板生成素分泌減少引發(fā)凝血功能下降，肝功能受損進(jìn)展為肝硬化和門脈高壓時(shí)，其引發(fā)的脾功能亢進(jìn)也會(huì)降低血小板數(shù)量并進(jìn)一步誘發(fā)出血事件[10]；血清TBIL水平升高會(huì)抑制二磷酸腺苷誘導(dǎo)的血小板因子3的激活，進(jìn)而通過抑制凝血活酶活性影響血栓形成，增加出血事件的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[11]。Huang等[12]和Qin等[13]的研究團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)癌胚抗原的升高與出血事件存在關(guān)聯(lián)，其機(jī)制可能：(1)在惡性腫瘤的發(fā)生發(fā)展過程中，癌細(xì)胞分泌的粘連蛋白誘發(fā)血小板的激活，引發(fā)血液中微血栓的形成，這一過程中血小板的大量消耗可導(dǎo)致凝血功能和血栓形成障礙，進(jìn)而導(dǎo)致出血事件的發(fā)生。(2)血尿素水平升高提示的腎功能不全可通過抑制血小板的黏附、分泌和聚集誘發(fā)出血事件，如前列環(huán)素是一種花生四烯酸代謝產(chǎn)物，有強(qiáng)效抗血小板聚集作用，而一氧化氮可通過增加細(xì)胞環(huán)谷氨酰胺單磷酸的形成抑制血小板與內(nèi)皮細(xì)胞間的黏附作用，患者腎功能不全時(shí)體內(nèi)前列環(huán)素和一氧化氮表達(dá)水平的增高可通過對(duì)血小板功能的抑制增加患者出血風(fēng)險(xiǎn)[14]。

目前已有多種評(píng)分可用于預(yù)測(cè)冠心病患者的出血風(fēng)險(xiǎn)[15,16]。美國(guó)心臟病學(xué)會(huì)/美國(guó)心臟協(xié)會(huì)和歐洲心臟病學(xué)會(huì)制定的臨床指南建議使用CRUSADE(Can Rapid risk stratification of Unstable angina patients Suppress ADverse outcomes with Early implementation of the ACC/AHA guidelines)出血風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分和ACUITY-HORIZONS (Acute Catheterization and Urgent Intervention Triage strategY-Harmonizing Outcomes with Revascularization and Stents in Acute Myocardial Infarction)出血風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分評(píng)估冠心病患者的出血風(fēng)險(xiǎn)，CRUSADE出血風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分包含8個(gè)與出血風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)的臨床指標(biāo)(心率、收縮壓、紅細(xì)胞壓積、腎功能、性別、糖尿病、充血性心力衰竭和血管疾病病史)[15]，ACUITY-HORIZONS出血風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分中的變量包括年齡、性別、白細(xì)胞計(jì)數(shù)、貧血病史、腎功能和心肌酶[17]。CRUSADE和ACUITY-HORIZONS評(píng)分在應(yīng)用于臨床實(shí)踐時(shí)算法較為復(fù)雜，相比之下，我們建立的出血預(yù)測(cè)評(píng)分作為一種更簡(jiǎn)單易用的臨床工具，具有以下特點(diǎn)：(1)該評(píng)分使用5個(gè)易于獲得的臨床常見檢驗(yàn)指標(biāo)計(jì)算出血事件發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，可以從一次抽血中獲得所有指標(biāo)，無需進(jìn)行復(fù)雜的計(jì)算或接受昂貴的檢驗(yàn)檢查項(xiàng)目；(2)與其他只關(guān)注消化道出血或特定器官出血的評(píng)分不同，該評(píng)分可用于預(yù)測(cè)包括消化道出血和顱內(nèi)出血在內(nèi)的發(fā)生于所有部位的臨床主要出血事件；(3)該評(píng)分僅適用于冠心病合并腸道惡性腫瘤患者，具有較強(qiáng)的針對(duì)性。

本研究存在以下局限性：(1)對(duì)臨床出血事件危險(xiǎn)因素的評(píng)估基于我院大數(shù)據(jù)中心的臨床數(shù)據(jù)庫(kù)，其中不包含患者基因型等重要臨床信息，故未將其納入分析；(2)數(shù)據(jù)中僅包括患者住院期間的臨床資料，未納入患者院外臨床數(shù)據(jù)和院外出血事件的相關(guān)記錄；(3)僅回顧性分析單中心臨床數(shù)據(jù)，不是前瞻性隨機(jī)對(duì)照研究，該風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)模型的有效性還需要通過更進(jìn)一步的前瞻性雙盲多中心研究來證實(shí)。

綜上，出血事件的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)是影響老年冠心病合并腸道惡性腫瘤患者抗血小板治療方案的重要因素之一。我們建立的風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)模型可以幫助臨床醫(yī)師預(yù)測(cè)患者出血事件的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，為評(píng)估不同抗血小板方案在臨床應(yīng)用中的安全性提供重要參考。