肥胖與RAS調(diào)控血壓及糖脂代謝的研究進(jìn)展

王敏，鄒霞，呼丹

(1.桂林醫(yī)學(xué)院基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院研究所，廣西 桂林 541004；2.桂林醫(yī)學(xué)院檢驗學(xué)院，廣西 桂林 541004；3.北京大學(xué)口腔醫(yī)學(xué)院·口腔醫(yī)院，口腔材料研究室 北京大學(xué)口腔醫(yī)學(xué)院口腔醫(yī)療器械檢驗中心 國家藥品監(jiān)督管理局口腔材料重點實驗室 國家口腔疾病臨床醫(yī)學(xué)研究中心，北京 100081)

0 引言

肥胖是現(xiàn)在引起全世界衛(wèi)生保健系統(tǒng)負(fù)擔(dān)加重的一個重要原因[1]。來自全球195個國家的疾病負(fù)擔(dān)研究報告稱，現(xiàn)在肥胖癥的患病率比1980年增加了一倍之多。世界衛(wèi)生組織估計，2016年有19億的成年人超重，其中有6.5億人達(dá)到肥胖；此外還有3.8億0-19歲的嬰幼兒兒和青少年超重或肥胖。以前都認(rèn)為肥胖主要來自于高收入國家，而在目前的超重和肥胖人群中60%是生活在發(fā)展中國家，并且高血壓和肥胖相關(guān)的心血管系統(tǒng)疾病患病率正在迅速上升。

高血壓是與肥胖相關(guān)的最常見的疾病之一，也是中風(fēng)、心肌梗塞、心臟衰竭和慢性腎病的主要危險因素[2,3]，65-75%的原發(fā)性高血壓是由超重或是肥胖引起的，72%的終末期腎病合并有高血壓和二型糖尿病，肥胖也是這兩種疾病的主要病因。肥胖誘發(fā)高血壓的機(jī)制尚未完全闡明，但在過度肥胖與血壓升高之間的腎臟、激素和神經(jīng)系統(tǒng)因素之間的復(fù)雜相互作用方面已經(jīng)取得了相當(dāng)大的進(jìn)展?，F(xiàn)將肥胖通過RAS系統(tǒng)誘發(fā)高血壓及腎臟功能缺陷的研究進(jìn)展綜述如下。

1 血壓對肥胖的反應(yīng)

有研究顯示，在白人、黑人、西班牙裔和亞裔人群中，血壓和體重指數(shù)之間存在近似線性關(guān)系[3,4]，60-76%的超重或肥胖患者血壓高于140/90mmHg[5]。2017年美國心臟病學(xué)會/美國心臟協(xié)會指南將1期高血壓定義為收縮壓130-139mmHg或舒張壓80-89mmHg[6]。這些新的標(biāo)準(zhǔn)將大大增加高血壓的患病率，特別是在肥胖的年輕人中。一項針對25-74歲人群的研究報告稱，與體重沒有變化的人相比，5年內(nèi)體質(zhì)指數(shù)(Body Mass Index，BMI)每增加一個標(biāo)準(zhǔn)差，患高血壓的風(fēng)險就會增加30%。一項護(hù)士健康研究和健康專業(yè)人員隨訪10年研究中，即使是在正常的BMI范圍內(nèi)，體重的增加與高血壓的高風(fēng)險相關(guān)；隨訪46年，調(diào)整生活方式改變后，肥胖的年輕人患高血壓的風(fēng)險增加了3倍。

雖然原發(fā)性高血壓與過度肥胖密切相關(guān)，但有些肥胖患者并不被認(rèn)為是高血壓。這一觀察結(jié)果常常被解釋為肥胖本身不足以引起高血壓，遺傳或表觀遺傳易感性或其他因素才是肥胖增加血壓所必需。然而，對肥胖誘發(fā)高血壓的遺傳和表觀遺傳因素的研究一直不盡人意，它只能解釋一小部分的高血壓。雖然尚未發(fā)現(xiàn)介導(dǎo)肥胖高血壓的基因，但是局部脂肪的分布會受到基因的強(qiáng)烈影響，進(jìn)而影響心血管代謝紊亂的易感性，包括高血壓[7]。與其他人群相比，一些人群似乎不太容易患與BMI和整體肥胖相關(guān)的高血壓。例如，與白人相比，皮馬印第安人肥胖的患病率很高，但高血壓的患病率相對較低?？赡芤驗槠ゑR印第安人的肌肉交感神經(jīng)系統(tǒng)活動比白人個體低，與肥胖沒有很好的相關(guān)性。然而，體重仍然是皮馬印第安人血壓的最強(qiáng)預(yù)測因子[8]。在不同人群中，對身體局部脂肪分布的遺傳影響也可能導(dǎo)致交感神經(jīng)活動和血壓對肥胖增加的反應(yīng)差異。

肥胖同時血壓正常的人減重后血壓降低，但是大多數(shù)研究都沒有測量內(nèi)臟脂肪、腎竇脂肪(Renal Sinus Fat，RSF)和腎周脂肪(Perirenal Fat，PRF)皮下脂肪，它們是比BMI或是總脂肪更好的預(yù)測血壓升高的指標(biāo)。對于那些可抑制肥胖引起高血壓的人來說(如皮馬印第安人)，減重是否會降低血壓和交感神經(jīng)活動，同時減少特定脂肪儲備，仍然未知。

2 肥胖誘發(fā)高血壓的模型

在肥胖誘導(dǎo)高血壓的過程中，或是因過度喂養(yǎng)肥胖的動物模型中，往往會發(fā)生腎臟血液動力學(xué)及神經(jīng)激素的變化。慢性高脂飲食可導(dǎo)致兔子和狗的血壓重復(fù)上升，其他心血管、腎臟、內(nèi)分泌和交感神經(jīng)系統(tǒng)的變化與肥胖有關(guān)，這些改變在狗和兔子的高脂飲食中與肥胖人群中的發(fā)現(xiàn)非常相識。然而，過度喂養(yǎng)和肥胖可能會迅速引起心腎變化，這些變化后來被代償性病變所掩蓋。例如，體重增加后早期出現(xiàn)腎血管擴(kuò)張、腎血流和腎小球濾過率增加，但隨后腎血管擴(kuò)張和腎小球濾過率下降，這是由于腎臟損傷和腎單位逐漸受損所致。因此橫斷面研究可能不能揭示引發(fā)肥胖型高血壓發(fā)展的時間依賴性心腎變化。另外，一些動物模型無法模擬在人類肥胖中觀察到的心血管變化。例如，許多常用的動物肥胖遺傳模型，如ob/ob和db/db小鼠和Zucker脂肪大鼠，都存在脂肪因子信號和神經(jīng)系統(tǒng)網(wǎng)絡(luò)信號的紊亂，這些紊亂介導(dǎo)交感神經(jīng)的亢進(jìn)和高血壓。此外，遺傳性肥胖或飲食導(dǎo)致肥胖的嚙齒動物不像肥胖的狗、兔子和人那樣表現(xiàn)出脂肪對腎包膜的粘附，從而導(dǎo)致腎臟受壓[3]。

3 腎素-血管緊張素系統(tǒng)激活

在肥胖的動物模型和人群中腎素-血管緊張素系統(tǒng)(Renin-angiotensin System，RAS)的大多數(shù)成分通常有不同的增加，包括血管緊張素Ⅱ(Angiotensin Ⅱ，AngⅡ)和腎素[3,9]。在肥胖中，盡管存在鈉潴留和血壓升高，RAS也會受到刺激，通常抑制腎素分泌、AngⅡ形成和醛固酮分泌。目前的研究發(fā)現(xiàn)，肥胖患者的AngⅡ水平有輕度升高主要是由腎素分泌增加引起的，這是由交感神經(jīng)系統(tǒng)激活、腎臟壓迫和其他因素如脂肪因子等引起的。肥胖的脂肪組織能產(chǎn)生大量的AngⅡ[10]，脂肪細(xì)胞生成血管緊張素原，并被腎素裂解產(chǎn)生血管緊張素Ⅰ(血管緊張素Ⅱ的前體)，但尚不清楚脂肪組織是否能產(chǎn)生足夠的AngⅡ來影響血壓波動或在肥胖引起的高血壓中起主要作用。

盡管肥胖會導(dǎo)致AngⅡ形成的適度增加，但藥物阻斷RAS可以減少鈉潴留和肥胖患者的高血壓。肥胖增加了血壓對AngⅡ[11]的敏感性，原因尚不清楚。低水平的AngⅡ刺激腎鈉重吸收，AngⅡ通過直接作用于幾個氯化鈉轉(zhuǎn)運體誘導(dǎo)動脈收縮。另外增加鈉在腎小管管周毛細(xì)血管的重吸收，輸出小動脈的收縮增加腎小球靜水壓力，均加重了血壓升高和輸入小動脈擴(kuò)張對腎小球壓力的不利作用。

如上所述，用AngⅡ受體阻滯劑、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶(AngiotensinConvertingEnzyme，ACE)抑制劑或腎素抑制劑阻斷RAS可降低肥胖和高血壓患者的血壓[12-14]。雖然大多數(shù)高血壓臨床試驗都將RAS阻滯劑作為治療方案的一部分，但迄今為止，還沒有大型的隨機(jī)臨床試驗比較RAS阻滯劑與其他降壓藥在瘦的和肥胖的患者中的療效。

ACE抑制劑或AngⅡ受體阻滯劑對RAS的拮抗作用可減弱但不能完全停止肥胖、高血壓和2型糖尿病[15]患者腎臟損傷的進(jìn)程。在這種情況下，RAS阻滯劑對腎臟的保護(hù)作用有部分與血壓的降低有關(guān)，但也可能是由于傳出動脈的擴(kuò)張，從而降低腎小球的壓力。

4 脂肪因子

脂肪細(xì)胞不僅僅是能量儲存庫，還分泌許多生物活性物質(zhì)，影響新陳代謝和心血管功能，包括血壓[16]。肥胖狀態(tài)下，脂肪組織會重塑和膨脹，以適應(yīng)過量能量攝入，同時顯著改變脂肪因子的分泌。除了對整體肥胖的貢獻(xiàn)外，內(nèi)臟脂肪組織的致病作用可能與細(xì)胞因子的分泌有關(guān)，如腫瘤壞死因子(Tumour Necrosis Factor，TNF)和IL-6[7]，它們導(dǎo)致炎癥、胰島素抵抗和血壓升高。此外，巨噬細(xì)胞浸潤內(nèi)臟脂肪組織的程度大于皮下脂肪組織，并分泌TNF等可能影響血壓的促炎因子[7]。

有證據(jù)表明，脂肪組織質(zhì)量的降低(脂肪密度和脂肪細(xì)胞大小的增加)可能顯示心臟代謝的風(fēng)險。內(nèi)臟脂肪組織和皮下脂肪組織體積的增加以及脂肪組織質(zhì)量的降低與心血管風(fēng)險的增加有關(guān)，而BMI的增加并不能解釋這一結(jié)果[17]。CT上的脂肪衰減的減少可能代表更高的脂滴密度或因不能增殖新的脂肪細(xì)胞而增加脂肪細(xì)胞的大小。大的脂肪細(xì)胞通常被認(rèn)為比小的“健康脂肪細(xì)胞”分泌更多的炎性脂肪因子，與心臟代謝的風(fēng)險更相關(guān)。

5 脂聯(lián)素

脂聯(lián)素是一種脂肪細(xì)胞分泌的蛋白質(zhì)激素，促進(jìn)葡萄糖代謝和脂肪酸氧化[18]。肥胖患者血漿脂聯(lián)素濃度降低，特別是內(nèi)臟脂肪過多的患者，其下調(diào)與胰島素抵抗、糖代謝受損、脂肪酸代謝降低和脂肪異位積聚有關(guān)[19,20]。降低血漿脂聯(lián)素濃度會導(dǎo)致肥胖患者內(nèi)皮功能障礙和RAS、交感神經(jīng)系統(tǒng)(Sympathetic Nervous System，SNS)的激活[19-21]。在人體中，低脂聯(lián)素血癥和高血壓之間的關(guān)系已被廣泛研究，但仍存在爭議。種族可能是決定低脂聯(lián)素血癥的一個重要因素，因為在亞洲個體中脂聯(lián)素水平降低與高血壓有關(guān)，而在白人個體中則不是這樣。

在脂聯(lián)素敲除小鼠中檢測了脂聯(lián)素在心血管代謝調(diào)節(jié)中的作用，這些小鼠在維持正常鹽攝取量時血壓正常。相比之下，當(dāng)喂食高鹽食物時，這些老鼠的血壓比對照組老鼠的血壓有更大的增加，這暗示著血壓的鹽敏感性。補(bǔ)充脂聯(lián)素可降低鹽飼、脂聯(lián)素敲除小鼠和Agouti蛋白異位表達(dá)而導(dǎo)致肥胖的KKAy小鼠的血壓，[22]。脂聯(lián)素缺乏是否會導(dǎo)致人體或肥胖實驗動物的高血壓尚未明確。因此，低脂聯(lián)素血癥是否只是肥胖誘發(fā)高血壓的一個生物標(biāo)志物，還是脂聯(lián)素水平的降低是否會導(dǎo)致血壓升高尚不清楚[23]。

6 瘦素

瘦素是一種主要由脂肪細(xì)胞產(chǎn)生的激素，參與多種生理功能，特別是調(diào)節(jié)能量平衡；與脂聯(lián)素相反，瘦素的分泌隨著脂肪細(xì)胞的增大而增加[24,25]。除了調(diào)節(jié)能量的儲存，瘦素通過與瘦素受體結(jié)合，增加交感神經(jīng)活動(Sympathetic Nerve Activity，SNA)，引起高血壓[3,26,27]。血漿瘦素濃度與SNA高度相關(guān)[28]，急性注入瘦素會增加嚙齒動物棕色脂肪組織、腎上腺和腎臟的SNA[29]。在嚙齒動物體內(nèi)灌注瘦素也會導(dǎo)致血壓和心率輕度、漸進(jìn)的升高[30,31]。慢性瘦素灌注緩慢發(fā)展的血壓效應(yīng)與輕度SNS激活一致，SNS激活不會引起血管收縮，但可能增加腎氯化鈉再吸收。α-腎上腺素和β-腎上腺素受體的聯(lián)合阻斷消除了瘦素對雄性大鼠血壓的慢性作用，這表明這些作用是由SNS介導(dǎo)的[32]。

瘦素對非肥胖嚙齒動物慢性高血壓的影響不大；然而，高瘦素血癥也會導(dǎo)致厭食和刺激一氧化氮的產(chǎn)生，其效果往往會降低SNA和血壓[31]。盡管體重減輕與食物攝入減少相關(guān)，在一氧化氮合成被抑制后瘦素對慢性高血壓的影響大大增強(qiáng)[31]。瘦素對食物攝入的抑制作用在肥胖中減弱了，但它對腎交感神經(jīng)活動的急性刺激作用似乎保留了下來，提示瘦素的抵抗具有選擇性[30,33]。由于肥胖可能導(dǎo)致內(nèi)皮損傷、生物利用度受損和對瘦素的厭食作用的抵抗，假如SNA的刺激如之前報到的那樣被保留，那瘦素的血壓作用可能在肥胖中得到增強(qiáng)[30]。在嚙齒類動物中，高脂飲食誘導(dǎo)的肥胖能減弱瘦素的急性厭食癥效應(yīng)，但不會引起瘦素對血壓和心率的慢性中樞神經(jīng)系統(tǒng)的抵抗效應(yīng)。到目前為止，在人類中還沒有類似的報道，神經(jīng)元和細(xì)胞內(nèi)信號通路可能在肥胖中介導(dǎo)選擇性瘦素抵抗也尚不清楚。

總之，肥胖引起腎臟、SNS、內(nèi)皮和血管功能的復(fù)雜改變，這可能增加瘦素對SNA和血壓的影響。然而，肥胖也會減弱瘦素對食欲、能量消耗和血糖穩(wěn)態(tài)的影響。選擇性瘦素抵抗在肥胖中發(fā)生的范圍尚不清楚，但有效效應(yīng)可能是保持甚至放大瘦素的高血壓效應(yīng)，減弱其有益的厭食癥和抗糖尿病作用，這些作用都是有助于控制體重和防止代謝功能障礙。

7 結(jié)論和展望

過度肥胖，尤其是局部內(nèi)臟區(qū)域和腎周的肥胖，占原發(fā)性高血壓風(fēng)險的65-75%[3,34]。盡管肥胖誘發(fā)高血壓的復(fù)雜病理生理學(xué)機(jī)制仍在繼續(xù)深入研究，但來自實驗動物和人群的大量研究證據(jù)表明，過量的PRF、RSF和內(nèi)臟脂肪的擠壓導(dǎo)致腎壓迫，活化RAS和刺激SNS共同介導(dǎo)腎鈉重吸收的增加。脂肪因子，包括瘦素，也可能通過激活RAS和SNS導(dǎo)致肥胖引起的高血壓。如內(nèi)臟脂肪增加及其不良的心臟代謝作用持續(xù)多年，靶器官的損傷和慢性腎病可能加重高血壓，使血壓對抗高血壓治療產(chǎn)生耐藥性。

關(guān)注飲食、運動和生活方式改變的干預(yù)措施對一些肥胖性高血壓患者可能有效，但復(fù)發(fā)率高，許多患者無法維持減重，以大幅降低他們患心臟代謝和腎臟疾病的風(fēng)險。許多國家肥胖癥的高發(fā)病率及其對人體幾乎每個器官的不利影響、巨大的經(jīng)濟(jì)社會負(fù)擔(dān)，都催生了對有效治療藥物的巨大需求。雖然一些治療肥胖的藥物已經(jīng)開發(fā)并投放市場供臨床使用，但要研制出在減肥方面非常有效并且具有令人滿意的安全性的藥物仍是一個挑戰(zhàn)。減肥手術(shù)可以迅速逆轉(zhuǎn)肥胖對代謝和心血管的許多影響，但目前只有一小部分患者被推薦使用。對于大多數(shù)超重或肥胖的人來說，治療策略主要是針對高血壓、代謝紊亂和其他過度肥胖的不良后果。過去20年中對肥胖的病因及結(jié)局的研究大大增加，在調(diào)節(jié)食物攝入量、能量消耗和代謝性疾病功能的途徑中都有新的發(fā)現(xiàn)，更多更有效的防治肥胖和高血壓的策略在不久的將來會成為現(xiàn)實。