乳腺癌激素受體表達(dá)與新輔助化療后病理完全緩解的關(guān)系

顏翔鵬 呂艷麗 穆為民 李毅

【摘要】 目的：探討乳腺癌激素受體表達(dá)與新輔助化療（neoadjuvant chemotherapy，NCT）后病理完全緩解（pathologic complete response，pCR）的關(guān)系，指導(dǎo)篩選對(duì)化療敏感的個(gè)體。方法：選取筆者所在醫(yī)院2015年1月-2019年9月收治的102例接受NCT的激素受體陽性的乳腺癌患者作為研究對(duì)象，使用免疫組化方法檢測(cè)NCT前乳腺癌患者的ER、PR表達(dá)情況，NCT結(jié)束后對(duì)手術(shù)標(biāo)本采用Miller-Payne病理評(píng)價(jià)，分析激素受體的表達(dá)與pCR關(guān)系。結(jié)果：ER<50%組的乳腺癌患者pCR率為66.7%，明顯高于ER≥50%組的28.7%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（字2=8.165，P=0.004）。ER<50%且PR<50%組患者pCR率為69.2%，明顯高于其他組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。PR<50%組的乳腺癌患者pCR率為36.6%，PR≥50%組乳腺癌患者pCR率為32.8%，兩組比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。結(jié)論：激素受體陽性型乳腺癌pCR與ER表達(dá)情況有關(guān)，與PR表達(dá)情況無關(guān)。

【關(guān)鍵詞】 乳腺癌 激素受體 新輔助化療 pCR

doi：10.14033/j.cnki.cfmr.2020.23.024 文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼 B 文章編號(hào) 1674-6805（2020）23-00-03

Relationship between Hormone Receptor Expression in Breast Cancer and Pathologic Complete Response after Neoadjuvant Chemotherapy/YAN Xiangpeng， LYU Yanli， MU Weimin， LI Yi. //Chinese and Foreign Medical Research， 2020， 18（23）： -66

[Abstract] Objective： To explore the relationship between hormone receptor expression in breast cancer and pathologic complete response （pCR） after neoadjuvant chemotherapy （NCT）， and to guide the screening of individuals sensitive to chemotherapy. Method： A total of 102 patients with hormone receptor positive breast cancer who received NCT in our hospital from January 2015 to September 2019 were selected as the research objects. Immunohistochemical method was used to detect the expression of ER and PR in breast cancer patients before NCT. After the end of NCT， Miller-Payne pathological evaluation was performed on the surgical specimens. The relationship between the expression of hormone receptor and pCR was analyzed. Result： The pCR rate of breast cancer patients in the ER<50% group was 66.7%， which was significantly higher than 28.7% in the ER≥50% group， and the difference was statistically significant （字2=8.165， P=0.004）. The pCR rate of patients in the ER<50% and PR<50% group was 69.2%， which was significantly higher than that of other groups， and the difference was statistically significant （P<0.05）. The pCR rate of breast cancer patients in the PR<50% group was 36.6%， and the pCR rate of breast cancer patients in the PR≥50% group was 32.8%， and there was no statistically significant difference between the two groups （P>0.05）. Conclusion： The pCR of hormone receptor positive breast cancer is related to ER expression and not to PR expression.

[Key words] Breast cancer Hormone receptor Neoadjuvant chemotherapy pCR

First-authors address： Beijing Shunyi District Maternal and Child Health Hospital， Beijing 101300， China

《2018年全球癌癥統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)》顯示，2018年全世界約有210萬女性乳腺癌新發(fā)病例，其發(fā)病率位居女性惡性腫瘤首位[1]，乳腺癌的防治成為女性腫瘤研究重點(diǎn)。自Fisher提出乳腺癌是全身性疾病的概念開始，乳腺癌的系統(tǒng)治療越來越被重視，作為乳腺癌家族中主要成員的激素受體陽性型乳腺癌，包括雌激素受體（estrogen receptor，ER）陽性和/或孕激素受體（progesterone receptor，PR）陽性，對(duì)內(nèi)分泌治療效果較好，但對(duì)化療相對(duì)不敏感。新輔助化療（neoadjuvant chemotherapy，NCT）作為一種術(shù)前治療方案，能充分了解腫瘤對(duì)化療藥物的敏感性，篩選出對(duì)化療敏感的個(gè)體，若能達(dá)到病理完全緩解（pathologic complete response，pCR）則預(yù)示著患者有更好的預(yù)后。激素受體表達(dá)情況與pCR的關(guān)系尚不明確，因此本研究特探討了激素受體表達(dá)與pCR的關(guān)系，對(duì)避免無效化療具有重大意義，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

收集2015年1月-2019年9月筆者所在醫(yī)院乳腺外科收治的接受過NCT的原發(fā)性激素受體陽性乳腺癌患者102例，均為女性單側(cè)乳腺癌患者，乳房均有臨床可評(píng)價(jià)原發(fā)病灶，隨訪資料齊全;臨床分期Ⅱ～Ⅲ期，或臨床I期，有降期保乳意愿及適應(yīng)證者;年齡29～70歲;所有患者的原發(fā)病灶在化療前均經(jīng)空芯針穿刺活檢病理證實(shí)為激素受體陽性浸潤(rùn)性非特殊類型乳腺癌。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）不能耐受全麻手術(shù);（2）不適合標(biāo)準(zhǔn)劑量化療;（3）合并其他惡性腫瘤;（4）Kamofsky評(píng)分≤70分;（5）已有遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移;（6）已行腫瘤相關(guān)治療。年齡≤40歲17例，>40歲且<60歲63例，≥60歲22例，中位年齡50歲。

1.2 免疫組化測(cè)定ER、PR表達(dá)

石蠟包埋組織常規(guī)切成厚度4 μm的薄片，一抗?jié)舛葹?∶100，以SP法行免疫組化染色，二抗?jié)舛葒?yán)格按照試劑盒說明（試劑盒來源北京中杉金橋生物技術(shù)有限公司）?？乖迯?fù)采用髙壓熱修復(fù)法，每次實(shí)驗(yàn)均設(shè)陽性對(duì)照和陰性對(duì)照，以PBS代替一抗作為陰性對(duì)照。以已知的陽性片作陽性對(duì)照。

1.3 結(jié)果判定

免疫組化染色結(jié)果由2位病理醫(yī)師進(jìn)行雙盲法閱片，對(duì)結(jié)果進(jìn)行評(píng)估。依據(jù)《乳腺癌雌、孕激素受體免疫組織化學(xué)檢測(cè)指南》判定ER、PR染色結(jié)果：整張切片中≥1%的腫瘤細(xì)胞核染色呈現(xiàn)不同程度著色時(shí)即為陽性，并計(jì)數(shù)陽性染色細(xì)胞占所有腫瘤細(xì)胞的百分比[2]。

1.4 治療方案

化療方案均首選含紫杉醇的單周方案（紫杉醇80 mg/m2，每7天1次，21 d 為1周期），對(duì)HER-2陽性患者加用曲妥珠單抗（首次4 mg/kg，后2 mg/kg，每7天1次）;患者在治療前、每2個(gè)化療周期后及術(shù)前進(jìn)行MRI檢查同時(shí)進(jìn)行療效評(píng)價(jià)，若臨床評(píng)定為疾病進(jìn)展（PD）或4化療周期后評(píng)價(jià)為疾病穩(wěn)定（SD）則更換方案，對(duì)HER-2陰性患者更換為EC（吡柔比星45 mg/m2+環(huán)磷酰胺600 mg/m2，每21天1次），對(duì)HER-2陽性患者更換為方案含有TH（多西他賽75 mg/m2+曲妥珠單抗6 mg/kg，每21天1次），完成4～8個(gè)周期后根據(jù)具體情況（患者意愿及化療后腫瘤大小、腫瘤與乳腺體積比）行全乳切除或保乳手術(shù);對(duì)腋窩淋巴穿刺或前哨淋巴結(jié)活檢有癌轉(zhuǎn)移（包括宏轉(zhuǎn)移、微轉(zhuǎn)移、孤立細(xì)胞團(tuán)）或治療期間出現(xiàn)進(jìn)展的患者，新輔助治療后行腋窩淋巴結(jié)清掃;若前哨淋巴結(jié)活檢未見癌轉(zhuǎn)移且新輔助治療期間未出現(xiàn)進(jìn)展則免除腋窩清掃。術(shù)后行病理組織學(xué)檢查及療效評(píng)價(jià)。若術(shù)前未完成既定化療周期數(shù)術(shù)后予以補(bǔ)充，并根據(jù)NCCN給予系統(tǒng)治療。

1.5 療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)

臨床療效評(píng)價(jià)：本研究統(tǒng)一采用核磁測(cè)量法，依據(jù)RECIST1.1標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行評(píng)價(jià)。完全緩解（CR）：所有靶病灶消失，任何病理性淋巴結(jié)（無論是否為目標(biāo)病灶）的短軸值必須<10 mm;部分緩解（PR）：以基線為參照，所有目標(biāo)病灶最大徑的總和至少減小30%;疾病穩(wěn)定（SD）：既達(dá)不到緩減標(biāo)準(zhǔn)、也達(dá)不到進(jìn)展標(biāo)準(zhǔn)者;疾病進(jìn)展（PD）：以靶病灶的總和最小值為參照（包括最小值等于臨界值的情況），所有目標(biāo)病灶總和至少增加20%，且增加的絕對(duì)值必須大于5 mm（注：出現(xiàn)新的病灶也可認(rèn)為是進(jìn)展）;其中CR+PR評(píng)價(jià)為有效，PD+SD為無效[3]。

病理學(xué)療效評(píng)價(jià)：病理標(biāo)本常規(guī)制作石蠟切片，鏡下測(cè)量腫瘤最大徑線。采用Miller-Payne病理評(píng)價(jià)系統(tǒng)評(píng)價(jià)化療反應(yīng)。pCR定義為乳腺及腋窩均未見浸潤(rùn)性癌細(xì)胞，其余為非pCR[4]。

1.6 觀察指標(biāo)

分析激素受體的表達(dá)與pCR的關(guān)系。

1.7 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

本研究數(shù)據(jù)采用SPSS 18.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行分析和處理，計(jì)數(shù)資料以率（%）表示，ER、PR的表達(dá)水平與臨床病理特征、pCR的關(guān)系采用Pearson卡方檢驗(yàn)Fisher精確概率法，以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 ER及PR表達(dá)情況

根據(jù)ER表達(dá)情況分ER<50%組及ER≥50%組，其中ER<50%組15例（14.7%），ER≥50%組87例（85.3%）;根據(jù)PR表達(dá)情況分為PR<50%組及PR≥50%組，其中PR<50%組41例（40.2%），PR≥50%組61例（59.8%）。

2.2 ER表達(dá)與pCR的關(guān)系

ER<50%組的乳腺癌患者pCR率為66.7%，明顯高于ER≥50%組的28.7%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），見表1。

2.3 PR表達(dá)與pCR的關(guān)系

PR<50%組的乳腺癌患者pCR率為36.6%，PR≥50%組的乳腺癌患者pCR率為32.8%，兩組比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），見表1。

2.4 ER、PR表達(dá)與pCR的關(guān)系

ER<50%且PR<50%組的乳腺癌患者pCR率為69.2%;ER<50%、PR≥50%組患者pCR率為50.0%;ER≥50%、PR<50%組患者pCR率為21.4%;ER≥50%且PR≥50%組患者pCR率為32.2%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。ER<50%且PR<50%組患者pCR率為69.2%，明顯高于其他組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），見表3。

3 討論

乳腺癌NCT作為全身治療的一部分，目前應(yīng)用越來越廣，比較一致的觀點(diǎn)認(rèn)為：NCT可降低乳腺癌患者的腫瘤分期，使不可手術(shù)轉(zhuǎn)化為可手術(shù)，提高患者保乳率，而且可以在NCT結(jié)束后依據(jù)病理緩解的相關(guān)信息評(píng)估患者預(yù)后。

一些大型的臨床研究如NSABP B-18[5]及NSABP B-27[6]顯示，NCT達(dá)到pCR的患者較未達(dá)到pCR的患者無病生存時(shí)間及總生存時(shí)間顯著改善，pCR已逐漸成為臨床判斷預(yù)后的重要指標(biāo)[5-6]。EORTC 109994/BIG 1-00顯示對(duì)于不同類型乳腺癌，NCT pCR率不一樣，其中三陰型pCR率31%和H型乳腺癌pCR率36%，明顯高于Luminal A型的7.5%、Luminal B（HER-2陰性）的15%、Luminal B（HER-2陽性）的22%[7];基于此，目前國際上對(duì)于乳腺癌NCT的大型研究，如NOAH研究[8]、NeoALTTO研究[9]針對(duì)HER-2陽性型乳腺癌，而GeparSixto研究[10]、CALGB 40603研究[11]針對(duì)三陰型乳腺癌，對(duì)于激素受體陽性型的研究少見。

激素受體陽性型乳腺癌是所有類型乳腺癌的主要組成部分，目前臨床上對(duì)于腫瘤大于2 cm、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、HER-2陽性、組織學(xué)分級(jí)為3級(jí)、Ki-67高表達(dá)的激素受體陽性型乳腺癌患者均考慮化療[12];然而大部分的激素受體陽性型乳腺癌患者對(duì)化療不甚敏感，甚至無效。筆者所在乳腺中心長(zhǎng)期觀察發(fā)現(xiàn)，對(duì)于激素受體表達(dá)不同的乳腺癌患者，其NCT后pCR不同。本研究顯示102例原發(fā)性激素受體陽性型乳腺癌患者，經(jīng)紫杉醇為基礎(chǔ)的化療方案治療后達(dá)到pCR者35例，pCR率為34.3%，明顯高于許多其他研究，可能與給藥方案、給藥周期、精準(zhǔn)的臨床評(píng)價(jià)有關(guān);當(dāng)ER與PR設(shè)定為50%時(shí)，ER<50%組pCR率顯著高于ER≥50%組;聯(lián)合分析中顯示對(duì)于ER<50%且PR<50%組患者其pCR率明顯高于其他組，這可能是因?yàn)槿橄侔┘に厥荏w表達(dá)影響腫瘤增殖機(jī)制，從而影響化療效果。

綜上所述，ER表達(dá)情況與激素受體陽性型乳腺癌NCT后pCR相關(guān)，ER<50%患者pCR率高;而PR表達(dá)情況與pCR無關(guān)。本研究屬于回顧性研究，對(duì)于ER<50%患者的入組患者人數(shù)較少，可能因?yàn)闃颖玖可賹?dǎo)致試驗(yàn)結(jié)果偏差，期待大樣本、前瞻性、隨機(jī)和多中心研究進(jìn)一步明確激素受體表達(dá)水平對(duì)pCR的影響，以及通過長(zhǎng)期隨訪明確對(duì)遠(yuǎn)期獲益的影響。

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（收稿日期：2020-06-24） （本文編輯：桑茹南）