大腸息肉內(nèi)鏡下形態(tài)學(xué)特點(diǎn)、病理分型與中醫(yī)證型的相關(guān)性

趙紅波,吳曉晶,楊 云,葛志明,王宏偉

趙紅波,楊云,葛志明,王宏偉,銀川市中醫(yī)醫(yī)院肛腸科 寧夏回族自治區(qū)銀川市 750001

吳曉晶,銀川市中醫(yī)醫(yī)院治未病科 寧夏回族自治區(qū)銀川市 750001

0 引言

大腸息肉(colorectal polyps,CRP)是指結(jié)直腸粘膜表面突起的贅生物,伴有不同程度的組織學(xué)結(jié)構(gòu)改變及形態(tài)學(xué)上的異型性,是臨床常見病,易反復(fù)發(fā)作,發(fā)病率有地域差異性.大多數(shù)患者初期無癥狀,少數(shù)伴有腹脹、腹部隱痛、腹瀉、便血或大便習(xí)慣改變,較大的息肉可引起腸套疊、腸梗阻.臨床病理類型將其分為腺瘤性息肉和非腺瘤性息肉,而腺瘤性息肉被公認(rèn)為是癌前病變,嚴(yán)重威脅患者的健康水平[1].現(xiàn)代醫(yī)學(xué)對(duì)CRP的診斷主要依靠結(jié)腸鏡檢查,最終賴于病理組織學(xué)確診,治療主要以內(nèi)鏡下切除為主.多因保守治療CRP的藥物較少,有相關(guān)研究報(bào)道[2,3]應(yīng)用非甾體類抗炎藥和他汀類藥物可有效降低大腸腺瘤和大腸癌的患病率,但因其長期服用副作用明顯,臨床中尚未統(tǒng)一達(dá)成使用此類藥物預(yù)防CRP發(fā)生的共識(shí).

中醫(yī)學(xué)在治療CRP優(yōu)勢明顯,尤其通過中醫(yī)藥調(diào)整患者體質(zhì)進(jìn)而有效預(yù)防和治療CRP研究報(bào)道較多,且臨床療效顯著[4,5].故而有必要探討不同中醫(yī)證型的大腸息肉與息肉形態(tài)學(xué)特點(diǎn)、病理分型之間的關(guān)系,有助于規(guī)范辨證、辨病體系.臨床實(shí)際運(yùn)用中是通過辨識(shí)中醫(yī)四診,確定中醫(yī)證型,再結(jié)合內(nèi)鏡下息肉形態(tài)學(xué)特點(diǎn)和病理組織學(xué)分型,全面建立揭示CRP某一特定發(fā)病階段客觀化、規(guī)范化的中醫(yī)辨證理論體系,進(jìn)而精準(zhǔn)辯證得出不同證候類型并擬定出個(gè)體化的理、法、方、藥,以期有效改善患者體質(zhì),提升臨床療效,積極預(yù)防術(shù)后復(fù)發(fā),減少腺瘤惡變可能,報(bào)道如下.

1 材料和方法

1.1 材料 選擇2018-10月/2020-06間就診于銀川市中醫(yī)醫(yī)院肛腸科門診(187例)和住院(113例)患者共300例,經(jīng)腸鏡檢查確診為CRP,并行病理組織學(xué)檢查以確定其病理分型.其中男性166例(55.33%),年齡20歲-80歲,平均年齡46.19歲±12.51歲,女性134例(44.67%),年齡22-79歲,平均年齡44.36歲±11.87歲,男女比例為:1.24:1.臨床表現(xiàn):腹脹64例(21.33%),腹痛49例(16.33%),腹瀉72例(24.00%),便血52例(17.33%),便秘33例(11.00%),無癥狀30例(10.00%).本研究已通過銀川市中醫(yī)醫(yī)院中醫(yī)藥倫理審查委員會(huì)審查,同意開展相關(guān)研究.

1.1.1 西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn):參照[6]《中國早期結(jié)直腸癌篩查及內(nèi)鏡診治指南》(2014,北京)結(jié)合電子結(jié)腸鏡檢査和病理組織學(xué)檢查診斷為CRP.

1.1.2 大腸息肉病理診斷標(biāo)準(zhǔn):參照《中國消化內(nèi)鏡活檢與病理學(xué)檢查規(guī)范專家共識(shí)（草案）》[7],對(duì)照Morson組織學(xué)分類法:將CRP分為腺瘤性息肉(管狀腺瘤、絨毛狀腺瘤、混合性腺瘤),非腺瘤性息肉(炎性息肉、增生性息肉).根據(jù)息肉形態(tài)分為無蒂型、亞蒂型和有蒂型; 根據(jù)息肉大小可分為:≤1 cm,1-2 cm,≥2 cm; 根據(jù)息肉數(shù)目分為單發(fā)性和多發(fā)性; 根據(jù)息肉黏膜形態(tài)分為:光滑形、分葉形、糜爛形、顆粒形、混合形; 根據(jù)息肉發(fā)生部位分為:回盲部、左半結(jié)腸、右半結(jié)腸、直腸; 根據(jù)腺瘤性息肉上皮內(nèi)瘤變程度分為:低級(jí)別上皮內(nèi)瘤變、高級(jí)別上皮內(nèi)瘤變.

1.1.3 中醫(yī)辨證標(biāo)準(zhǔn):參照2008中華中醫(yī)藥學(xué)會(huì)中醫(yī)診斷學(xué)分會(huì)《中醫(yī)常見證診斷標(biāo)準(zhǔn)》[8]將CRP分為:脾虛濕蘊(yùn)證、氣滯血瘀證、血虛腸燥證、寒濕阻滯證、大腸濕熱證、肝郁氣滯證.證候確定:主癥必備,加次癥2項(xiàng)以上即可診斷.

1.1.4 納入標(biāo)準(zhǔn):(1)符合CRP的病理及中西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn);(2)年齡20-80周歲,在我院行電子結(jié)腸鏡檢查; (3)能完整提取中醫(yī)四診資料,配合內(nèi)鏡檢查及行病理組織學(xué)分型; (4)自愿參與并簽署知情同意書.

1.1.5 排除標(biāo)準(zhǔn):(1)不符合納入標(biāo)準(zhǔn); (2)年齡＜20歲,＞80歲,未在我院行電子結(jié)腸鏡檢查; (3)患有鋸齒狀腺瘤、家族性息肉病、Gardner綜合征、Peutz-Jeghers綜合征、惡性腫瘤及危重心腦血管、血液及內(nèi)分泌等系統(tǒng)疾病,精神心理障礙患者及妊娠期婦女; (4)不愿配合本次臨床調(diào)查或隱瞞病史者.

1.2 方法

1.2.1 資料采集方法:根據(jù)試驗(yàn)方法并參考相關(guān)文獻(xiàn)設(shè)計(jì)《臨床觀察CRF表》[9]和《中醫(yī)證候評(píng)定量表》,相關(guān)資料和數(shù)據(jù)由課題組統(tǒng)一培訓(xùn)的調(diào)查員填寫并錄入.收集患者臨床一般資料(性別、民族、職業(yè)、年齡),記錄中醫(yī)四診(證候、舌質(zhì)、舌苔、脈象)、內(nèi)鏡下腸息肉形態(tài)(數(shù)量、大小、發(fā)病部位)、病理組織學(xué)(腺瘤性息肉、非腺瘤性息肉)等相關(guān)信息.由課題組2名副主任醫(yī)師進(jìn)行資料審核,辨證得出中醫(yī)分型,疑難者由課題組商討確定.

1.2.2 病理資料收集方法:所有病例行電子腸鏡檢查前需完善血常規(guī)、凝血常規(guī)、血糖測定、心電圖等,口服瀉劑清潔腸道后,用Olympus電子結(jié)腸鏡(型號(hào)CV-150),尋腸腔進(jìn)鏡至回盲部,然后邊退鏡邊觀察并測量息肉數(shù)目、大小、形態(tài)及發(fā)病部位.依據(jù)息肉大小、生長形態(tài)合理選擇術(shù)式,如內(nèi)鏡下高頻電切電凝術(shù)、內(nèi)鏡下黏膜切除術(shù)、黏膜剝離術(shù)等,將切除標(biāo)本送病理組織學(xué)檢查以確定其病理分型.

統(tǒng)計(jì)學(xué)處理應(yīng)用Epidata 3.1軟件建立數(shù)據(jù)庫,所得數(shù)據(jù)邏輯糾錯(cuò)后導(dǎo)入SPSS 19.0軟件進(jìn)行相關(guān)數(shù)據(jù)分析.計(jì)數(shù)資料用頻率及百分比表示,不同組間比較采用χ2檢驗(yàn),P<0.05為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義.

2 結(jié)果

2.1 CRP病理分型與一般情況比較300例CRP中腺瘤性息肉183例(61.00%)明顯多于非腺瘤性息肉117例(39.00%),腺瘤性息肉中低級(jí)別上皮內(nèi)瘤變145例(79.23%)高于高級(jí)別上皮內(nèi)瘤變38例(20.77%).同時(shí)發(fā)現(xiàn)腺瘤性息肉發(fā)生率除與民族無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義外,與性別、職業(yè)、各年齡層、息肉大小、山田分型、息肉數(shù)量、發(fā)病部位等因素有關(guān),差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05),見表1.

2.2 中醫(yī)證型與內(nèi)鏡下息肉形態(tài)特征分布關(guān)系 與CRP發(fā)生相關(guān)的各中醫(yī)證型分布由多到少依次為:脾虛濕蘊(yùn)證、大腸濕熱證、寒濕阻滯證、氣滯血瘀證、肝郁氣滯證、血虛腸燥證.脾虛濕蘊(yùn)證、大腸濕熱證及寒濕阻滯證中無蒂、亞蒂較多,以光滑形息肉為主,也易形成分葉形和糜爛形,各證型間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05).氣滯血瘀證、肝郁氣滯證、血虛腸燥證中有蒂息肉居多,以顆粒形為主,各證型間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05).見表2.

2.3 中醫(yī)證型與內(nèi)鏡下息肉大小、數(shù)目、部位特征關(guān)系 以下六個(gè)中醫(yī)證型的息肉主要分布在左半結(jié)腸和直腸,脾虛濕蘊(yùn)證、大腸濕熱證、寒濕阻滯證中大部分息肉<1 cm,而且以多發(fā)息肉多見(P<0.05).氣滯血瘀證、肝郁氣滯證、血虛腸燥證中以1-2 cm息肉居多,以單發(fā)息肉為主(P<0.05).各證型之間與息肉大小及發(fā)病部位經(jīng)統(tǒng)計(jì)差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,見表3.

2.4 中醫(yī)證型與病理分型之間的關(guān)系 不同中醫(yī)證型所對(duì)應(yīng)的CRP病理分型也有所區(qū)別,其中脾虛濕蘊(yùn)證、寒濕阻滯證、大腸濕熱證、肝郁氣滯證中病理分型以管狀腺瘤最多,其次為增生性息肉.氣滯血瘀證、血虛腸燥證中以增生性息肉較多.腺瘤性息肉與非腺瘤性息肉患者的中醫(yī)證型分布差異有顯著性(χ2=14.271,P=0.014),見表4.

3 討論

本研究收集的CRP患者共300例,男女比為1.24:1,男性患腺瘤性息肉的發(fā)病率高于女性,差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.037,χ2=4.330),且已證實(shí)男女患病差異可能與男性喜食高脂飲食和不良的生活習(xí)慣(吸煙、飲酒、熬夜）有關(guān),長期導(dǎo)致腸黏膜上皮免疫功能失調(diào),防御和代償功能下降,誘導(dǎo)炎性反應(yīng)發(fā)生,致使腸黏膜和腺體過度增生,從而形成息肉[10,11].但腺瘤性息肉的發(fā)生與患者的民族無相關(guān)性,差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.385,χ2=0.755),這與流行病學(xué)調(diào)查一致[12].CRP的發(fā)病有職業(yè)傾向性,不同職業(yè)腺瘤發(fā)病人數(shù)差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.010,χ2=9.203).參與調(diào)查的患者中,腦力勞動(dòng)者發(fā)生腺瘤發(fā)病率占比最高,可能與工作時(shí)間、工作強(qiáng)度、活動(dòng)量等危險(xiǎn)因素有關(guān)[13].在3組年齡區(qū)間中,年齡覆蓋范圍為20-80歲,發(fā)現(xiàn)腺瘤發(fā)病率隨年齡增加呈上升趨勢,高峰年齡區(qū)間為61-80歲,不同年齡區(qū)間的腺瘤發(fā)病人數(shù)差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.000,χ2=17.332),這可能隨年齡增加,身體機(jī)能漸退化,腸道免疫機(jī)制逐漸退化或紊亂導(dǎo)致[14].建議40歲以上,尤其老年男性人群,每2-3年進(jìn)行常規(guī)的結(jié)腸鏡篩查,提高CRP的檢出率,爭取早發(fā)現(xiàn)早治療.此外在日常生活中科學(xué)膳食,如限制脂肪攝入,増加纖維的攝食,戒酒煙,加強(qiáng)運(yùn)動(dòng),將有效預(yù)防CRP的發(fā)生和復(fù)發(fā)[15,16].

本研究顯示3組直徑大小不同的息肉轉(zhuǎn)變?yōu)橄倭鲂韵⑷鈹?shù)目分布差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.006,χ2=10.137),患者中腺瘤性息肉以直徑為1.1-1.9 cm的息肉為主,其次為≤1.0 cm的息肉,≥2 cm的息肉相對(duì)較少,但多項(xiàng)研究顯示息肉的體積越大,則癌變風(fēng)險(xiǎn)越高,尤其≥2 cm的CRP約50%發(fā)生癌變[17].數(shù)據(jù)顯示多發(fā)息肉中腺瘤性息肉較多,多發(fā)息肉中腺瘤性息肉發(fā)生率高于單發(fā)息肉,二者差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.041,χ2=4.176),所以在臨床腸鏡檢查中注重對(duì)多發(fā)性息肉患者仔細(xì)篩查,避免小息肉的漏診.本結(jié)果顯示息肉的山田分型中發(fā)生腺瘤性息肉占比之間差異有顯著性意義(P=0.000,χ2=40.342),其中以山田Ⅰ型最為常見,其次是山田Ⅳ型,Ⅱ、Ⅲ型相對(duì)少見,而山田IV型腺瘤發(fā)生率明顯高于其它3型,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05).有學(xué)者發(fā)現(xiàn)[18],無蒂、廣基的Ⅰ、Ⅱ型以及各種側(cè)向發(fā)育型的腺瘤型息肉癌變傾向越高,在治療時(shí)特別注意要追加手術(shù)以期徹底治療.研究結(jié)果顯示,在大腸不同部位發(fā)生腺瘤性息肉數(shù)之間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.000,χ2=43.297),腺瘤性息肉好發(fā)部位為左半結(jié)腸,直腸次之,與文獻(xiàn)報(bào)道的一致[19].左半結(jié)腸腺瘤性息肉發(fā)生率明顯高于其它部位,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05).所以在腸鏡的檢查中,應(yīng)重點(diǎn)篩查左半結(jié)腸、直腸等好發(fā)部位,但也不能忽視右半結(jié)腸及回盲部,以防漏診.同時(shí)發(fā)現(xiàn)管狀腺瘤多伴有低級(jí)別上皮內(nèi)瘤變,混合狀腺瘤多伴有高級(jí)別上皮內(nèi)瘤變,表明混合性息肉癌變率明顯高于管狀腺瘤.

表1 大腸息肉病理分型與一般情況比較

在統(tǒng)計(jì)中醫(yī)證型與內(nèi)鏡下息肉大小、數(shù)目、分布、形態(tài)情況時(shí)發(fā)現(xiàn),與CRP發(fā)生有關(guān)的各中醫(yī)證型分布由多到少依次為:脾虛濕蘊(yùn)證、大腸濕熱證、寒濕阻滯證、氣滯血瘀證、肝郁氣滯證、血虛腸燥證.息肉發(fā)生的部位主要在左半結(jié)腸(n=124,占41.33%),其次是直腸(n=92,占30.67%),其中脾虛濕蘊(yùn)證、大腸濕熱證、寒濕阻滯證型中<1 cm CRP最常見,以多發(fā)息肉多見,息肉形態(tài)多為無蒂、亞蒂,光滑形為主.也易形成分葉形和糜爛形.氣滯血瘀證、血虛腸澡證、肝郁氣滯證以1-2 cm息肉多見,以單發(fā)息肉為主,多帶蒂,大多形成顆粒形.且各證型與息肉數(shù)目、形態(tài)之間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05),與息肉大小及發(fā)病部位無相關(guān)性,差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義.同時(shí)也發(fā)現(xiàn)不同中醫(yī)證型所對(duì)應(yīng)的CRP病理分型也有所區(qū)別,除氣滯血瘀證、血虛腸燥證中以增生性息肉較多外,其它中醫(yī)證型中病理分型以管狀腺瘤居多,其次為增生性息肉.最終統(tǒng)計(jì)發(fā)現(xiàn)腺瘤性息肉與非腺瘤性息肉患者的中醫(yī)證型分布差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05),提示中醫(yī)證型與病理類型之間存在關(guān)聯(lián)性.

表2 中醫(yī)證型與內(nèi)鏡下息肉形態(tài)分布特征,n (%)

表3 中醫(yī)證型與內(nèi)鏡下息肉大小、數(shù)目、部位分布特征,n (%)

表4 中醫(yī)證型與病理分型分布特征, n (%)

在300例CRP中脾虛濕蘊(yùn)證、大腸濕熱證、寒濕阻滯證在腺瘤性息肉中占比較大,且在息肉大小、數(shù)目、分布、形態(tài)分布也較氣滯血瘀證、肝郁氣滯證、血虛腸燥證占比多,究其原因可知濕邪是導(dǎo)致CRP產(chǎn)生的最主要的病理因素,這可能與寧夏地區(qū)生活環(huán)境及飲食習(xí)慣密切相關(guān),也與肝脾腎三臟生理功能有關(guān).脾居中焦,與肝共同斡旋中焦氣機(jī),又主運(yùn)化水濕,脾虛運(yùn)化失調(diào),則水液停聚,痰濕內(nèi)生; 加之痰濕膠結(jié)化熱,下注大腸,致腸道氣機(jī)不暢,經(jīng)絡(luò)不通; 肝氣郁結(jié),脾胃氣機(jī)升降失常,氣血運(yùn)行乏力,則腸道脈絡(luò)失養(yǎng); 加之素體虛弱,貪涼飲冷,易致脾腎陽虛,寒邪侵襲入里,血脈凝滯.本病初期以脾虛為主,在此基礎(chǔ)上兼夾濕、熱、寒、氣滯、血瘀等病理產(chǎn)物,隨病程進(jìn)展繼而形成不同的證型及變證,最終致本虛標(biāo)實(shí),虛實(shí)夾雜,氣血同病,導(dǎo)致該病反復(fù)發(fā)作.

臨床中針對(duì)CRP治療主要是依靠內(nèi)鏡下切除,手術(shù)簡便而高效,但是西醫(yī)在預(yù)防息肉的發(fā)生及術(shù)后的復(fù)發(fā)、癌變方面作用相對(duì)有限.對(duì)于部分不適合腸鏡下切除或反復(fù)發(fā)作的患者,結(jié)合其辨證分型規(guī)律進(jìn)行中醫(yī)藥干預(yù),治療予以健脾理氣、清熱化濕、溫陽散寒、養(yǎng)血潤燥、行氣活血等治則辨證施治,將有效改變息肉的生長內(nèi)環(huán)境,提高機(jī)體免疫力,阻斷了腺瘤癌變的可能性.但因條件有限,研究中納入樣本量少,且為單中心研究,信息采集中對(duì)四診信息、中醫(yī)證候、內(nèi)鏡下息肉數(shù)目、形態(tài)等元素收集主觀性高,使得部分?jǐn)?shù)據(jù)難免存在偏倚.因此在今后還需進(jìn)一步加強(qiáng)相關(guān)理論知識(shí)學(xué)習(xí),進(jìn)行大樣本、多中心臨床研究,使得中醫(yī)辯證分型與內(nèi)鏡下息肉特點(diǎn)、病理分型之間相關(guān)性結(jié)論得到更多臨床實(shí)踐驗(yàn)證.

4 結(jié)論

本研究納入的樣本量有限,信息采集欠充分,中醫(yī)證型也沒有統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn),部分證型只能借鑒他人的研究結(jié)果制定,影響研究的準(zhǔn)確性與科學(xué)性.中醫(yī)藥防治CRP前景廣闊,今后的研究中將基于“治未病”理念,加強(qiáng)中醫(yī)基礎(chǔ)理論研究,為中醫(yī)藥的防治CRP提供科學(xué)依據(jù)和理論指導(dǎo).

文章亮點(diǎn)

實(shí)驗(yàn)背景

CRP早期臨床癥狀不典型,診斷主要依靠結(jié)腸鏡檢查及病理組織學(xué)確診,最終需要內(nèi)鏡下切除.而保守治療CRP的藥物應(yīng)用較少,且臨床療效不確切,服用周期長,治愈率低,副作用明顯,復(fù)發(fā)率高.但是對(duì)于CRP反復(fù)發(fā)作的患者進(jìn)行中醫(yī)藥干預(yù),將有效改變機(jī)體內(nèi)環(huán)境,提高機(jī)體免疫力,阻斷了息肉復(fù)發(fā)和癌變的可能性.還提高患者健康水平,減輕患者經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)及精神心理壓力.

實(shí)驗(yàn)動(dòng)機(jī)

CRP臨床病理類型分為腺瘤性息肉和非腺瘤性息肉,而腺瘤性息肉被公認(rèn)為是癌前病變,通過中醫(yī)辯證施治調(diào)整患者體質(zhì)進(jìn)而減少CRP復(fù)發(fā),盡可能減少腺瘤癌變.

實(shí)驗(yàn)?zāi)繕?biāo)

以“中醫(yī)基礎(chǔ)理論”和“治未病思想”為指導(dǎo),通過歸納CRP中醫(yī)證型與內(nèi)鏡下大腸息肉形態(tài)學(xué)特點(diǎn)和病理組織學(xué)分型,分析大腸息肉形態(tài)學(xué)、組織學(xué)特點(diǎn)與中醫(yī)證型分布規(guī)律,從而提出不同證型的CRP中醫(yī)藥防治策略.

實(shí)驗(yàn)方法

通過采集患者中醫(yī)四診以確定中醫(yī)證型,觀察內(nèi)鏡下CRP形態(tài)學(xué)特點(diǎn),收集內(nèi)鏡下切除的CRP組織并送病理組織學(xué)檢查以確定病理分型,總結(jié)出內(nèi)鏡下CRP形態(tài)學(xué)特點(diǎn)、病理分型與中醫(yī)證型的相互關(guān)系及分布規(guī)律.

實(shí)驗(yàn)結(jié)果

中醫(yī)證型與內(nèi)鏡下息肉形態(tài)特征及內(nèi)鏡下息肉大小、數(shù)目、部位等特征有相關(guān)性,而且不同中醫(yī)證型所對(duì)應(yīng)的CRP病理分型也有所區(qū)別,同時(shí)發(fā)現(xiàn)大腸息肉病理分型以腺瘤性息肉為主.

實(shí)驗(yàn)結(jié)論

通過300例CRP歸納分析后發(fā)現(xiàn)不同中醫(yī)證型與大腸息肉數(shù)目、形態(tài)有關(guān),同時(shí)還與對(duì)應(yīng)的病理類型之間存在一定相關(guān)性.

展望前景

由于臨床人力、時(shí)間等因素限制,本研究中部分采集的數(shù)據(jù)主觀性強(qiáng),難免存在偏頗,經(jīng)后將加強(qiáng)相關(guān)理論知識(shí)和臨床實(shí)踐能力,進(jìn)行大樣本、多中心研究,使所得結(jié)論經(jīng)得起臨床驗(yàn)證.