Lynch綜合征相關(guān)胃癌研究進展

王玲玲，劉正，王錫山

（國家癌癥中心/國家腫瘤臨床醫(yī)學(xué)研究中心/中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院腫瘤醫(yī)院 結(jié)直腸外科，北京 100021）

Lynch綜合征（Lynch syndrome，LS）是由于MLH1、MSH2、MSH6、PMS2、EPCAM等錯配修復(fù)系統(tǒng)相關(guān)基因突變引起的MMR蛋白表達缺失或者失活，導(dǎo)致微衛(wèi)星不穩(wěn)定（microsatellite instability，MSI），從而引起機體易發(fā)生腫瘤的一種常染色體遺傳性疾病[1]。LS相關(guān)腫瘤主要包括結(jié)直腸癌、子宮內(nèi)膜癌、卵巢癌和胃癌。目前，LS相關(guān)的結(jié)直腸癌，子宮內(nèi)膜癌和卵巢癌，在篩查、監(jiān)測和治療方面已較為明確，而LS相關(guān)胃癌尚存在諸多爭議之處[2]。由于LS相關(guān)胃癌發(fā)病風(fēng)險在歐美等其他地區(qū)有所下降，而在亞洲人群中仍較高[3]。因此，筆者綜述了近年來有關(guān)LS相關(guān)胃癌的研究資料，目的是對LS相關(guān)胃癌的流行病學(xué)、分子機制及臨床病理、篩查診斷、監(jiān)測、治療、預(yù)防及預(yù)后進行綜述，以期為充分認識LS相關(guān)胃癌、優(yōu)化其預(yù)防決策、提高其診治水平提供依據(jù)和參考。

1 流行病學(xué)特征

1.1 發(fā)病情況

LS相關(guān)胃癌患者發(fā)病年齡的中位年齡55歲[4-5]，較Kim等[6]報道的非LS相關(guān)的胃癌患者的發(fā)病中位年齡52歲更晚，但較SEER數(shù)據(jù)庫胃癌發(fā)病中位年齡68歲更年輕[7]。目前LS相關(guān)胃癌的發(fā)病率為1%～13%，低于LS相關(guān)結(jié)直腸癌（40%～80%）、子宮內(nèi)膜癌（25%～60%）和卵巢癌（4%～24%）[8]。相比于歐美等地區(qū)，亞洲國家LS相關(guān)胃癌的發(fā)病風(fēng)險相對較高[3]，例如韓國的發(fā)病率為4.7%，荷蘭為3.5%[9]。在我國，LS相關(guān)胃癌約占腸外腫瘤的28%，位居首位[10]。一般LS男性患者患胃癌的終生風(fēng)險為8.0%，較高于女性的5.3%[5]。

LS相關(guān)胃癌的發(fā)病風(fēng)險似乎和錯配修復(fù)基因的類型相關(guān)。在錯配修復(fù)過程中，MLH1和PMS2形成MutLα錯配修復(fù)復(fù)合體，MSH2和MSH6形成MutSα錯配修復(fù)復(fù)合體[11]，MSH2和MLH1尤為重要，兩者是錯配修復(fù)復(fù)合體的必需蛋白，如果有MLH1或MSH2基因突變，通常也會有PMS2或MSH6蛋白的降解[12]。而EPCAM突變[1]會導(dǎo)致鄰近MSH2啟動子的甲基化，也造成MSH2蛋白表達缺失。LS患者數(shù)據(jù)庫（Prospective Lynch Syndrome Database，PLSD）的前瞻性研究顯示，在LS相關(guān)上消化道腫瘤中，胃癌的累積風(fēng)險最高，到75歲時MLH1、MSH2、MSH6致病突變攜帶者胃癌累積風(fēng)險分別為7.1%、7.7%、5.3%[1]。另一項荷蘭的研究表明，MLH1和MSH2突變攜帶者的胃癌終生風(fēng)險分別為4.8%和9%，MSH6突變攜帶者中沒有發(fā)現(xiàn)有發(fā)生胃癌的患者[5]?？梢娕cMLH1和MSH2突變攜帶者相比，MSH6突變攜帶者罹患胃癌的風(fēng)險較低。這一點與LS相關(guān)結(jié)直腸癌相似，與LS相關(guān)子宮內(nèi)膜癌相反，MSH6突變發(fā)生子宮內(nèi)膜癌的風(fēng)險是71%，高于MLH1和MSH2突變[13]。雖然兩項研究均顯示MSH2突變攜帶者患胃癌風(fēng)險高于MLH1突變攜帶者，但風(fēng)險差異無統(tǒng)計學(xué)意義[5,14]。

1.2 危險因素

亞裔是LS相關(guān)胃癌的經(jīng)典危險因素[3,15-16]，幽門螺旋桿菌（helicobacter pylori，HP）感染作為胃癌的高危因素，通常也被認為是LS相關(guān)胃癌的高危因素[2,17]。另外，LS個體為男性、年齡較大、致病性MLH1/MSH2突變、胃癌一級親屬數(shù)量等都與LS相關(guān)的胃癌患病獨立相關(guān)[18]，但LS相關(guān)的胃癌與胃癌二級親屬[6]無關(guān)。除此之外，有研究表明慢性萎縮性胃炎[19]、免疫性胃炎[20]也是LS相關(guān)胃癌的危險因素。

2 臨床病理特征

研究表明所有LS相關(guān)的胃癌均表現(xiàn)出高頻MSI（microsatellite instability-high，MSI-H）和MMR蛋白的丟失，涉及LS相關(guān)胃癌風(fēng)險的主要有MLH1和MSH2兩個基因發(fā)生變異[2]。根據(jù)Laurén的分類，胃癌組織學(xué)主要分“彌漫型”、“腸型”。大多數(shù)的LS相關(guān)的GC組織學(xué)上為腸型[5,14]。病變部位和侵襲行為的特點主要為，LS相關(guān)的胃癌多發(fā)生在胃體，占35%，胃竇部占15%，賁門部占23%；LS患者中73%的胃癌一般會侵入固有層、肌層或更深處，其中有27%的患者會累及淋巴結(jié)[5]。

3 LS的篩查診斷

3.1 臨床標(biāo)準

目前常用的有Amesterdam II和改良的Bethesda標(biāo)準（表1）以確定哪些患者需要進行分子檢測。

表1 LS 臨床診斷標(biāo)準Table1 Clinical diagnostic criterion of LS

由于現(xiàn)階段中國獨生子女?dāng)?shù)量多，家庭成員少，且許多患者先前行過結(jié)腸鏡檢查及息肉切除術(shù)，所以通過以上臨床標(biāo)準判斷無法可靠地將可疑LS患者納入檢測，再加上收集家族史很困難，所以越來越多的專家建議對結(jié)直腸癌患者普查LS，從而同時監(jiān)測LS相關(guān)胃癌[23]。具體流程如圖1。

圖1 LS篩查流程Figure1 Screening process for LS

3.2 免疫組織化學(xué)

檢測4種蛋白缺失情況，若結(jié)果顯示MLH1蛋白表達缺失則需要明確是否存在MLH1啟動子高甲基化和/或BRAF V600E突變，這兩者均與散發(fā)性腫瘤一致[17]。另外推薦對MSH2/MSH6免疫組化陰性的患者先行MSH2基因突變檢測，檢測陰性者再依次行EPCAM、MSH6突變檢測[22]。

3.3 MSI檢測

用5對引物進行聚合酶鏈反應(yīng)，完成2個單核苷酸重復(fù)序列和3個雙核苷酸重復(fù)序列（BAT25和BAT26；D2S123、D5S346和D17S250）的PCR檢測。這5個微衛(wèi)星序列中如有2個或以上位點突變則稱為MSI-H，如果只有1個位點突變稱為低頻MSI（microsatellite instability-low，MSI-L），如果這5個微衛(wèi)星序列均無突變稱為微衛(wèi)星穩(wěn)定。研究表明PCR法MSI檢測和免疫組織化學(xué)檢測一致性較高[24]，大于90%的LS腫瘤（LS相關(guān)的胃癌為100%[2]）是MSI-H和/或IHC缺乏至少一種MMR蛋白的表達[17]。

3.4 BRAF 基因突變檢測

BRAFV600E突變可導(dǎo)致MMR蛋白表達缺失，而LS相關(guān)性腫瘤中該突變罕見。如果BRAF突變，則不進行MLH1突變檢測。

3.5 甲基化檢測

目前應(yīng)用較多的是二代甲基化特異性PCR法及特異性甲基化多重連接依賴的探針擴增，可檢出非遺傳性的后天甲基化位點，兩種技術(shù)均使60%以上的患者免于MLH1突變檢測[22]。有報道[25]MLH1啟動子區(qū)域甲基化同時存在突變的情況，所以存在啟動子甲基化并不能完全除外LS。

3.6 診斷性檢測

對先證者缺失的MMR基因行胚系突變檢測、DNA測序或多重連接探針擴增[22]。研究表明，在上消化道腫瘤中二代測序技術(shù)可作為檢測微衛(wèi)星不穩(wěn)定性和LS的一線技術(shù)手段[26]，不僅有助于診斷LS，還可提供可能治療的靶點。

3.7 RNA遺傳學(xué)檢測

近年，Karam等[27]提出進行RNA遺傳學(xué)檢測（RNA genetic testing，RGT）作為DNA遺傳學(xué)檢測（DNA genetic testing，DGT）的補充，改善了遺傳性癌癥易感基因檢測的結(jié)果，明確了88%的未確診病例，數(shù)據(jù)表明平均43例患者中約有1例可能受益于RGT。明確不明意義的突變（variants of uncertain significance，VUS）改善了對患者及其家屬的管理，減輕醫(yī)療保健系統(tǒng)的壓力，從而使癌癥篩查和治療的資源得到更適當(dāng)?shù)姆峙洹?/p>

4 監(jiān) 測

盡管尚無明確的證據(jù)[17]，如定期監(jiān)測有助于降低發(fā)病風(fēng)險來支持對胃癌進行篩查。有部分歐洲專家表示，鑒于目前沒有研究評估胃癌監(jiān)測的有效性，在胃癌風(fēng)險相對較低的國家，不建議任何MMR突變對胃癌進行常規(guī)上消化道內(nèi)鏡檢查監(jiān)測[15,28]。但LS患者胃癌發(fā)病風(fēng)險較高，大部分專家尤其是亞洲專家，認為監(jiān)測LS相關(guān)的胃癌非常必要，并且推薦LS患者胃癌監(jiān)測策略[4,29]。

4.1 根除HP

HP感染是胃癌最常見的病因，全球共有80%的胃癌病例與幽門螺旋桿菌感染有關(guān)[30]。HP感染LS患者更容易發(fā)生胃癌[2]，這可能與環(huán)境因素有關(guān)，所以有必要對LS相關(guān)胃癌進行HP監(jiān)測。歐洲專家也推薦對LS高危人群進行HP檢測并治療HP感染患者[15,31]。Adar等[20]特別推薦將HP感染的篩查納入年輕LS個體的監(jiān)測方案中[20]。最近的ASCO/ESMO支持所有LS個體檢測和根除HP。特別是在世界上胃癌發(fā)病率較高的地區(qū)，LS家族發(fā)生胃癌的風(fēng)險也較高[5]，我國胃癌發(fā)病率較高[32]，根除HP將有利于減少胃癌的風(fēng)險[33]。

4.2 內(nèi)鏡檢查

在日本，LS患者70歲時胃癌的發(fā)病風(fēng)險約為40%，LS患者胃癌的標(biāo)準化發(fā)病率與普通人口的標(biāo)準化發(fā)病率之比約為20[4]；在韓國，LS患者及其一級親屬胃癌的保險統(tǒng)計風(fēng)險是一般人群2.1倍[29]。LS發(fā)生胃癌的相對和絕對風(fēng)險相當(dāng)大，且大多數(shù)LS患者為腸道型，常規(guī)上消化道內(nèi)鏡檢查可以早期發(fā)現(xiàn)癌前病變并對其進行針對性治療，所以建議高風(fēng)險人群進行內(nèi)鏡監(jiān)測[2,34]。

有學(xué)者[14]提出HP感染、慢性胃炎和腸化生作為增加癌癥風(fēng)險的標(biāo)志，無論家族史如何，都應(yīng)考慮上消化道內(nèi)鏡檢查。在日本的LS患者一級親屬中最早發(fā)生胃癌的年齡為35歲，所以建議LS個體在30～35歲之間開始進行上消化道內(nèi)鏡檢查[4]。梅奧診所的專家[35]也推薦高危人群從30～35歲開始，每3～5年進行1次食管胃十二指腸鏡檢查。但在歐洲LS相關(guān)胃癌的累積風(fēng)險不高[15]，且考慮到平均發(fā)病年齡較大，所以專家建議45歲開始進行消化道內(nèi)鏡篩查[5]。

在我國，目前參照中國抗癌協(xié)會大腸癌專業(yè)委員會遺傳學(xué)組推薦的LS相關(guān)胃癌管理策略[21]，建議從30～35歲開始行十二指腸胃鏡檢查，檢查頻率為1～2年1次。尤其是高危的LS個體或家庭，開始篩查年齡應(yīng)不超過30歲[36]。對于PMS2突變的LS，一項多中心的隊列研究表明，雜合子的PMS2突變攜帶者患結(jié)腸直腸癌和子宮內(nèi)膜癌的風(fēng)險增加較小，且其他LS相關(guān)腫瘤的風(fēng)險沒有增加，明確提出PMS2突變的LS不用特別篩查胃癌[37]。

2002年芬蘭的一項研究，對73例MLH1突變的LS患者和32名無突變的家庭成員進行監(jiān)測比較胃鏡檢查的價值。發(fā)現(xiàn)LS患者與對照組間的潛在癌前病變?nèi)鏗P感染、萎縮、腸上皮化生等無統(tǒng)計學(xué)意義。他們認為上消化道內(nèi)窺鏡檢查對MLH1突變攜帶者可能沒有益處[38]，但這項研究較早且納入樣本較少，仍然需要一個大型隨機的前瞻性研究來明確。目前仍認為MLH1突變個體屬于高危人群[1,5]，需要進行內(nèi)鏡監(jiān)測。

5 治 療

5.1 手術(shù)治療

目前，手術(shù)切除是胃癌的主要治療方式，也是胃癌治愈的唯一手段，可切除胃癌[39]的治療以臨床分期評估為基礎(chǔ)。胃癌早期患者的治療主要選擇內(nèi)鏡治療。對于不適合內(nèi)鏡治療的患者，可以進行開腹手術(shù)及腹腔鏡手術(shù)。胃癌根治性切除術(shù)應(yīng)當(dāng)完整切除原發(fā)灶，徹底清掃區(qū)域淋巴結(jié)，同時遵循無瘤原則。

遺傳性胃癌手術(shù)治療的報道[40]指出，發(fā)生胃癌的LS個體，由于病灶最初可能是多灶性的，且再患異時性胃癌風(fēng)險增加，再加上近年殘胃癌的發(fā)生率上升[41-42]，所以，應(yīng)行擴大的腫瘤根治術(shù)，如全胃切除術(shù)、胃次全切除術(shù)，對于病灶明確滿足胃部分切除的患者行全胃切除術(shù)，對需要內(nèi)鏡下再次治療的異時性胃癌患者行胃切除術(shù)。

5.2 化療

胃癌的圍手術(shù)期治療方式在東西方地區(qū)存在顯著差異，可能由人種差異引起[43]，在亞洲新輔助化療的價值尚未得到充分證實[44-45]。CSCO對所有胃癌的治療指南指出[39]，術(shù)后病理證實為轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)的患者，應(yīng)進行輔助化療。局部進展期胃癌的標(biāo)準治療方案是D2胃切除術(shù)加術(shù)后化療。然而CLASSIC研究的后續(xù)分析顯示，D2式胃切除術(shù)后的II/Ш期MSI-H胃癌患者XELOX（卡培他濱加奧沙利鉑）輔助化療與單純D2胃切除術(shù)治療相比，患者無法從輔助化療中獲益[46]，MAGIC研究結(jié)果也顯示，MSI-H或MMR缺失患者在接受圍手術(shù)期化療后總生存可能更差[47]，所以不推薦可手術(shù)的LS相關(guān)GC患者進行化療。對于可切除腫瘤但因個體因素不適合手術(shù)的患者，放化療是一種選擇[39]。

5.3 免疫治療

在胃腸道腫瘤中，MMR狀態(tài)是可以預(yù)測免疫治療效果的生物標(biāo)記物[48-49]。MMR缺失的腫瘤可能產(chǎn)生大量與突變相關(guān)的新抗原，這些新抗原可以被免疫系統(tǒng)識別[50]，所以免疫治療在MMR腫瘤中反應(yīng)率高。在PD-1對晚期12種MMR缺陷的不同實體瘤療效的研究中[51]，MMR缺失的腫瘤對PD-1治療的影像學(xué)客觀緩解率高達53%，影像學(xué)完全緩解率達21%。關(guān)于圍手術(shù)期的輔助治療是否可以考慮免疫治療，目前MSI局限性胃癌患者圍手術(shù)期免疫治療代替化療：GERCOR NEONIPIGA II期研究，開始招募患者，等待其研究結(jié)果。值得注意的是，選擇時應(yīng)考慮到免疫治療相關(guān)心臟等不良事件的嚴重性。

6 預(yù) 防

每天服用常規(guī)劑量阿司匹林（≥75 mg）降低常見的各種腫瘤引起的死亡風(fēng)險，但是降低胃癌的風(fēng)險需在5年以后才能體現(xiàn)出來[21]。LS相關(guān)胃癌是LS相關(guān)消化道腫瘤，參考LS相關(guān)結(jié)直腸癌的專家共識[21]，不推薦已患胃癌的LS患者使用阿司匹林，而突變攜帶者可能會從中獲益，可根據(jù)危險因素考慮使用，使用劑量和時長目前尚未明確。

目前尚未見文獻報道LS行預(yù)防性胃切除術(shù)，LS相關(guān)的胃癌發(fā)病率不高，生存率尚可，且殘胃是胃癌的一個危險因素，不推薦在未發(fā)生胃癌的個體中進行預(yù)防性切除術(shù)[40]。

7 預(yù)后

2018年的研究數(shù)據(jù)顯示LS相關(guān)所有腫瘤中胃癌生存時間居中[1]，胃癌總體5年生存率為61%，而1997年的數(shù)據(jù)顯示[14]總體5年生存率為15%，根治性手術(shù)患者的5年生存率為48%，可見近年LS相關(guān)胃癌的得到了有效的治療，5年生存率有所提高。最近的CLASSIC研究的后續(xù)分析顯示[46]無論PD-L1表達如何，MSI-H胃癌預(yù)后良好，無論是否接受輔助化療，估計II/III期MSI-H胃癌5年無病生存率均超過80%，明顯高于微衛(wèi)星穩(wěn)定的患者。

8 總 結(jié)

由于L S相關(guān)胃癌在亞洲人群的發(fā)病風(fēng)險較高，需要提升對LS相關(guān)胃癌的認識和管理，在臨床中對符合Amesterdam II和改良的Bethesda標(biāo)準的人群及所有結(jié)直腸癌患者進行MMR蛋白和基因相關(guān)檢查。同時，還需要加強高危人群的監(jiān)測，推薦MLH1和MSH2等較高危人群突變攜帶者從30～35歲開始，對于特別高危的家庭最遲不超過30歲進行篩查，推薦的監(jiān)測方式為每1～2年1次胃鏡檢查。在治療方面，免疫治療具有較好的潛力，但仍尚缺乏多中心的研究證據(jù)?？傮w而言，LS相關(guān)胃癌患者預(yù)后好，總體5年生存率超過60%。根據(jù)我國LS相關(guān)胃癌的特點，在未來需要進一步關(guān)注慢性萎縮性胃炎，尤其是自身免疫性胃炎的評估，針對LS相關(guān)胃癌發(fā)病情況、監(jiān)測及預(yù)后方面加強研究，以獲得更多符合我國人群特點的高質(zhì)量證據(jù)。