血清異常凝血酶原和甲胎蛋白檢測在原發(fā)性肝癌診斷中的應(yīng)用比較

宋麗，侯遠(yuǎn)沛

（徐州市傳染病醫(yī)院檢驗科，江蘇 徐州 221004）

我國是個肝炎大國，乙型肝炎與丙型肝炎感染者眾多，乙型與丙型肝炎病毒的長期感染是導(dǎo)致原發(fā)性肝癌的主要原因。 肝癌患者早期影像學(xué)檢查不易被發(fā)現(xiàn)，本院以往的肝腫瘤標(biāo)志物檢測主要包括 AFP，CEA，CA199 以及 Fe 蛋白四項，研究表明這四項聯(lián)合檢測對肝癌診斷的敏感性和特異性較高[1]，隨著研究的不斷深入，本院引進一項目前國內(nèi)較為新型的肝癌標(biāo)志物血清異常凝血酶原（PIVKA -Ⅱ）檢測。 PIVKA-II 與AFP 對肝癌均有較高的診斷陽性率和敏感度，兩者聯(lián)合檢測，可明顯提高早期肝癌的檢出率[2]。經(jīng)過一年的檢測，積累了一些數(shù)據(jù)，現(xiàn)將這些檢測數(shù)據(jù)做一總結(jié)，與AFP 作比較，評價這一新型腫瘤標(biāo)志物在原發(fā)性肝癌診斷中的診斷價值。

1 材料與方法

1.1 標(biāo)本來源 選取本院 2017 年 8 月-2018 年 8月門診和病房收治的患者393 例血清標(biāo)本， 其中原發(fā)性肝癌患者54 例，肝硬化患者112 例，病毒性肝炎患者195 例，淋巴結(jié)核患者32 例，男性281人，女性 112 人，平均年齡 50.78±12.92。 原發(fā)性肝癌患者經(jīng)臨床、B 超及 MRI 檢查診斷，部分病例經(jīng)術(shù)后病理診斷，符合和《原發(fā)性肝癌診療規(guī)范（2017年版）》[3]。

1.2 標(biāo)本采集 抽取患者血樣3ml 于分離膠試管離心備用。

1.3 試劑和儀器 PIVKA-Ⅱ和AFP 的檢測試劑來源于富士瑞必歐株式會社，采用化學(xué)發(fā)光酶免疫檢測法；儀器為全自動免疫分析儀，型號為LUMIPUL SE G1200。

1.4 檢測方法 采用化學(xué)發(fā)光酶免疫檢測法，嚴(yán)格按試劑盒的操作說明書和SOP 文件操作，每次兩種試劑的質(zhì)控品與樣本同時檢測， 防止出現(xiàn)測量誤差。

1.5 統(tǒng)計學(xué)處理 應(yīng)用PEMS 3.1 醫(yī)學(xué)統(tǒng)計軟件進行統(tǒng)計分析，經(jīng)方差分析發(fā)現(xiàn)方差不齊，為偏態(tài)分布資料，采用中位數(shù)(四分位數(shù))描述不同組間PIVKA-Ⅱ和 AFP 的表達(dá)水平， 組間的比較采用Wilcoxon 秩和檢驗，率的比較采用 χ2檢驗，P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 393 例患者血清PIVKA-Ⅱ和AFP 的檢測結(jié)果 經(jīng)統(tǒng)計學(xué)處理發(fā)現(xiàn)原發(fā)性肝癌患者無論是PIVKA-Ⅱ水平還是AFP 水平均顯著高于其它三組（PIVKA-Ⅱ：U 值分別為 5.56、5.90、4.86；AFP：U值分別為 2.98、3.35、6.16，P 均＜0.01），PIVKA-Ⅱ水平在肝硬化與病毒性肝炎、淋巴結(jié)核以及病毒性肝炎與淋巴結(jié)核組間相互比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（U 值分別為 0.39、1.34、1.85，P 均＞0.05）；AFP 水平在肝硬化與病毒性肝炎之間比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（U=0.17，P＞0.05），肝硬化、病毒性肝炎與淋巴結(jié)核相比差異顯著（U=3.73，3.65，P 均＜0.01），見表1。

表1 393 例患者血清PIVKA-Ⅱ和AFP 的檢測結(jié)果[中位數(shù)（四分位數(shù)）]

2.2 PIVKA-Ⅱ和AFP 在診斷原發(fā)性肝癌中的應(yīng)用比較 PIVKA-Ⅱ和AFP 對原發(fā)性肝癌的診斷敏感性相同；PIVKA-Ⅱ的診斷特異性、 陽性預(yù)測值、診斷效率顯著高于 AFP （χ2=32.25，14.30，27.35，P=0.00），陰性預(yù)測值比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=0.14，P=0.71)，見表2。

表2 PIVKA-Ⅱ和AFP 在診斷原發(fā)性肝癌中的應(yīng)用比較

2.3 診斷原發(fā)性肝癌 PIVKA-Ⅱ和AFP 聯(lián)合檢測診斷敏感性為 89.32%，與 PIVKA-Ⅱ、AFP 相比，診斷敏感性有顯著性差異(χ2=5.16，P=0.02)；診斷特異性為94.05%，與PIVKA-Ⅱ相比，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=0.19，P=0.66)，與 AFP 相比差異有統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=38.41，P=0.00)。

3 討論

原發(fā)性肝癌是全世界最常見的腹部癌癥之一，是第五大癌癥，癌癥死亡人數(shù)排名3 位[4]。 肝臟穿刺活檢作為肝癌確診的金標(biāo)準(zhǔn)，在診斷精準(zhǔn)度上有著絕對的優(yōu)勢，由于存在一定的創(chuàng)傷和引起癌變組織擴散的風(fēng)險，患者依從性差，愿意進行肝活檢的患者較少。 目前臨床對肝癌的診斷主要依賴影像學(xué)以及一些腫瘤標(biāo)志物的檢測，但在肝癌診斷中影像學(xué)顯影下出現(xiàn)肉眼可分辨的病灶時病情已達(dá)中晚期居多，不利于患者的早期診治。 結(jié)合相關(guān)腫瘤標(biāo)志物檢測是當(dāng)前臨床用于提高肝癌診療水平，達(dá)到早期診斷、判斷病情進展和預(yù)后的重要手段。 臨床上用于診斷肝癌的腫瘤標(biāo)志物最常見的是甲胎蛋白， 研究表明在肝癌患者中 AFP 檢測的靈敏度和特異性分別在 39%～64%、76%～91%之間，其敏感度和特異度均不高，甚至有的肝癌患者呈陰性[5，6]。尋找一種靈敏度和特異度更高的肝癌腫瘤標(biāo)志物對于提高肝癌的診療水平具有重要意義。1984 年Liebman 等[7]首次報道約90%肝細(xì)胞癌患者血清中異常凝血酶原升高。 相關(guān)研究認(rèn)為，PIVKA-Ⅱ產(chǎn)生機制可能與患者肝臟維生素K 缺乏導(dǎo)致的代謝異常，使得存在于凝血酶原氨基末端附近的GIa 區(qū)的10 個谷氨酸羧化作用不完全而形成的無凝血活性的異常凝血酶原[8，9]。 PIVKA-Ⅱ和AFP 在原發(fā)性肝癌中均有不同程度的升高，均可以作為原發(fā)性肝癌的診斷指標(biāo)，PIVKA-Ⅱ在用于原發(fā)性肝癌的診斷時，要排除阻塞性黃疸和肝內(nèi)膽汁淤積引起的長期維生素K 缺乏患者以及服用某些藥物(如華法林或廣譜 抗生素)的患者，據(jù)報道這些影響因素會造成PIVKA-Ⅱ的升高[10]。

PIVKA-Ⅱ和AFP 用于診斷原發(fā)性肝癌時敏感性相同，PIVKA-Ⅱ診斷特異性和診斷效率優(yōu)于AFP，112 例肝硬化患者中PIVKA-Ⅱ升高的有 9例，AFP 升高的有30 例， 二者相比差異顯著 （χ2=13.69，P=0.00），195 例病毒性肝炎患者 PIVKA-Ⅱ升高的有14 例，AFP 升高的有45 例，二者相比差異顯著（χ2=19.19，P=0.00），檢測中發(fā)現(xiàn)，肝硬化、急性乙型肝炎患者以及乙、丙型肝炎與戊型肝炎混合感染時，AFP 均會有不同程度的升高， 導(dǎo)致了AFP的檢測特異性顯著低于PIVKA-Ⅱ。

研究發(fā)現(xiàn)，有5 例原發(fā)性肝癌患者手術(shù)后在我院做恢復(fù)治療，連續(xù)兩次的檢測結(jié)果表明PIVKA-Ⅱ和AFP 均有不同程度的下降，PIVKA-Ⅱ的下降幅度高于AFP； 對于4 例失去手術(shù)機會的原發(fā)性肝癌患者這兩項檢測結(jié)果不斷上升，說明PIVKA-Ⅱ和AFP 的連續(xù)檢測可用于原發(fā)性肝癌患者的療效觀察和病情監(jiān)測。

在本院治療的54 例原發(fā)性肝癌患者大多為中晚期患者，PIVKA-Ⅱ和AFP 聯(lián)合檢測對提高診斷敏感性明顯高于PIVKA-Ⅱ和AFP 單獨檢測，聯(lián)合檢測的特異性也顯著高于AFP 單獨檢測。 兩者聯(lián)合檢測的意義優(yōu)于單項檢測。

綜上所述，由于PIVKA-Ⅱ和AFP 的來源途徑不同，升高的機理不同，在大部分原發(fā)性肝癌患者中表現(xiàn)為一種或兩種指標(biāo)的升高，且血清PIVKA-Ⅱ診斷原發(fā)性肝癌的價值高于AFP，二者聯(lián)合使用時，對原發(fā)性肝癌的診斷價值最高[11]。開展這兩種項目的聯(lián)合檢測有利于原發(fā)性肝癌患者的病情診斷和療效觀測。